164900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-helyettesített-amino-tiazolin-, tiazin- és tiazepin- származékok előállítására
164900 3 4 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus és hipotenzív hatással rendelkeznek. Néhány vegyület hipnotikus hatást is mutat. A vegyületek diuretikus hatásának vizsgálata nőstény patkányokon történt módosított Lipschitz módszenei [G. M. Kagava et J. Kaim, Arch. int. Pharmacodyn 137, 241 (1962)] történt. Vérnyomáscsökkentő és adrenerg neuronblokkoló hatás vizsgálata Pentothallal (45 mg/kg ip.) narkotizált macskákon történt. A szokásos módon mértük a jobb oldali a. carotisban az állatok vérnyomását és regisztráltuk a membrana nictitans, a nyaki szimpatikus ideg elektromos ingerlésére létrejövő kontrakcióit. A vegyületek akut toxicitását egereken intravénás vagy intraperitonealis adagolással vizsgáltuk. Az akut LD50 értékeket Litchfield-Wilcoxon probitos módszerével számítottuk. Megállapítottuk, hogy a vegyületek jelentős diuretikus hatásúak, amelyhez a legtöbb vegyületnél párosul hipotenzív hatás is. így a kettős terápiás hatás különösen értékes lehet a hipertónia betegség különböző formáiban. A megadott előnyök adatszerű bizonyítására az alábbi táblázatot adjuk meg: Vegyület neve Diure- Hipoten- Akut LD5 0 tikus ha- zív hatás egér tás vize- tartós hi- i.v. let mennyi- potenzív sége dózis ml/kg/5 óra mg/kg i.v. Dózis: 5mg/kgp.o. _____ til-fenil-N-metfl)-amino-2-tiazolin 16,7 5,0 50,0 2<N-2,6-dif etfl-fenilJÍ--izopropü)-amino-2-tiazolin 12,63 2,5 20,0 A találmány szerinti vegyületeket, valamint az előállításukra szolgáló eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-(N-2,6-dimetil-fenil-N-metil)-amino-2-tiazolin 5,9 g 2-(2,6-dimetMenil)-amino-2-tiazolint 50 ml metanolban 10 ml metiljodiddal 5 órán át forralunk. A metanolt ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 50 ml vizet, 100 ml kloroformot és 20 ml tömény vizes ammóniumhidroxidot adunk. Az elegyet összerázzuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és a kloroformot vákuumban lepároljuk. A visszamaradó terméket ledesztilláljuk, így 4,5 g 2-(N-2,6-dimetil-fenil-N-metil>amino-2-tiazolint kapunk, f.p. 138-141 °C/1 Hgmm. A termék klórhidrátját petroléteres oldatban izopropanolos sósavval képezzük, o.p. 245—247 °C. 2. példa 2-(N-2,6-diklór-fenÜ-N-metil-)amino-5,6-dihidro-4H-l,3-tiazin 4 g 2-(2,6-diklór-fenil)-imino-perhidro-l,3-tiazint 40 ml abszolút etanolban 20 ml metiljodiddal 6 órán át forralunk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet, 100 ml kloroformot és 20 ml tömény vizes ammóniumhidroxidot adunk. Az elegyet összerázzuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot vákuumban lepároljuk. A visszamaradó terméket metanolban átkristályosítjuk, így 4,3 g 2-(N-2,6-diklór-fenil-N-metÜ)-anüno-5,6-dihidro4H-l,3-tiazint kapunk, o.p. 111-113 °C. 3. példa 2-(N- 2,6- dietil-fenil-N-izopropil)-amino-2-tiazolin 7 g 2-(2,6-dietil-fenil)-amino-2-tiazolin-t 30 ml izopropil-jodiddal 8 órán át vízfürdőn forralunk. A fölös izopropil-jodidot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 4—5 ml tömény sósavat tartalmazó vízben oldjuk, szűrjük és tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált olajos terméket kloroformmal felvesszük, majd az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk. A kloroformot vákuumban lepároljuk és a visszamaradó terméket ledesztilláljuk. Ily módon 4,3 g 2-(N-2,6-dietil-fenil-N-izopropil)-amino-2-tiazolint kapunk, f.p. 134 °C/0,2 Hgmm. 4. példa 2-N(2,6-dimetil-fenil-N-allil)arnino-2-tiazolin-brómhidrát 2,95 g 2-(2,6-dimetil-fenil)amino-2-tiazolint 10 ml abszolút etanolban oldunk, majd 3 ml allilbromidot és katalitikus mennyiségű káliumjodidot adva hozzá 5 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a lepárlási maradékot acetonnal eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. így 3,0 g 2-N(2,6-dimetil-fenil-N-allU> -amino-2-tiazolin-brómhidrátot kapunk, o.p.: 170— 172 °C. 5. példa 2-N(2,6-dimetil-3-nitro-fenü(-N-)2-hidroxi-etil> -amino-5-metil-2-tiazolin 1,4 g 2<2,6-dimetil-3-nitro-fenil)amino-5-metil-2--tiazolint 6,7 ml 2-klór-etanolban oldunk, az oldathoz 0,1 g káliumjodidot adunk, majd 8 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a lepárlási maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 2X50 ml 5 n sósavval kirázzuk, elválasztjuk, a vizes fázist tömény ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, a kivált terméket benzollal felvesszük, izzított nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva 1,15 g 2-N(2,6-dimetil-3-nitro-fenil)-N-(2-hidroxi-etil)-amino-5-metil-2-tiazolint kapunk, mely halványsárga viszkózus anyag [Rf=0,56»etilacetát-piridin-víz-ecetsav (60:20:1 l:6)-rendszerben]., A fenti példák alapján a találmány szerinti eljárással pl. az I. táblázatban felsorolt I általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
