164892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-etinil-ösztriol-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. III. 23. Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbség: 1971. III. 24. (127,690 és 127,771) Közzététel napja: 1973. XI. 28. Megjelent: 1975. XI. 29. El-413 164892 Nemzetközi osztály: C 07 c 167/42 169/08 Feltalálók: KRAAY Rüssel James vegyész, BACH Nicholas James vegyész, FARKAS Eugene vegyész, Indianapolis, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 17a-etinil-ösztriol-származékok előállítására A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 17ct-etmil-ösztriolok tiszta állapotban történő előállítására, ahol R" hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkíl-, vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport. Az eljárást az jellemzi, hogy az I és II általános képletű izomer 5 vegyületek - ahol R" a fent megadott csoportokat jelenti - elegyét sav jelenlétében acetonnal reagáltatjuk, ekkor a III általános képletű vegyület keletkezik, ahol R" a Fent megadott csoportokat jelent, ezt elválasztjuk, majd a kívánt I általános képletű 10 kiindulási vegyületet kinyerjük. A 17a-etinil-ösztriolt, és ennek 17jí-etinil-17ce-hidroxi-izomerjét Engelfried és munkatársai írták le. [Arzneim. Forsch. 16 1518-21 (1966)]. A 17a-eti- 15 nil-ösztriol gyenge hatású, ugyanakkor ennek 3-ciklopentüéterszármazéka igen erős hatással rendelkező ösztrogén hormon, hormonális hatásában előnyös uterotrop-vagtnális arány nyilvánul meg. A 17a-etinil- ösztriol 3-ciklopentiléter-származékát úgy állítjuk 20 elő, hogy a) a I7of-etinil-ösztriol fémsóját ciklopentilbromiddal reagáltatjuk, vagy b) a 16a-acetoxi-ösztron 3-ciklopentiléterszármazékát etinÜezzük. Az utóbbi eljárás során túlsúlyban a nem kívánatos 17/3-etinil-17-a*hidroxi-izomer keletkezik. Ugyanakkor a 16oe-acet- 25 oxi-ösztron etinüezésekor túlsúlyban az előnyösebb tulajdonságú 17a-etinil-17a-hidroxi-izomer keletkezik, ebből azután éterezéssel előállítható a még hatásosabb hormon-izomer. Ezen 2 lépéses eljárás legnagyobb hátránya, hogy a 16a-acetoxi-ösztron 30 etinilézése során keletkező két ösztriol-izomer elválasztására nem ismeretes megfelelő módszer. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 17a-etinil-ösztriol-származékok és a megfelelő II általános képletű 17ß-etinil-17ci-hidroxi-izomerek gyors és hatékony elválasztására. A 17a-etinil-ösztriol és a 17/3-etinil-ösztra-l,3,5 (10>trién-3,16a,17a*triol (a 17ß-etinil-17a-hidroxi-izomer) elválasztására az utóbbi vegyület acetonidját állítjuk elő, az acetonidot ezután kromatográfiás úton, frakcionált kristályosítással vagy más előnyös eljárással elválasztjuk a reakcióban részt nem vett 16a,17j3-dihidroxÍ-származéktól. Ez az eljárás nemcsak az ösztriol-molekula 3-helyzetében szabad fenolos-hidroxi-csoportot tartalmazó vegyületek esetén, hanem a 3-heíyzetben kis szénatomszámú alkilvagy eikloalkiloxicsoportot tartalmazó vegyületek esetén is előnyösen használható. Az eljárást az 1. reakciósémában szemléltetjük, ahol R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoil-, 1-3 szénatomos alkücsoport és R" hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilvagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport. A fenti képletekben R n-butiril-, izobutiril-, propionil-, acetil-, formil-, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, ciklopentíl-, ciklohexil- vagy más hasonló csoport, és R metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport lehet. Á találmány szerinti eljárással, tisztított formában előállított I általános képletű vegyületek ösztrogén hormonális hatással rendelkeznek, a hatásuk utero-164892