164891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-formil-7-acilamido-CEF-3-EM-4-karbonsav-1-oxid-származékok előállítására

164891 3 4 3-hidroximetil-cef-2-em-4-karbonsav-észtert képezünk, majd ezt a 3-rüdroximetil-2-em-4-karbonsav-észtert ismert módszerekkel 3-hidroximetil-3-em-4-karbonsav-1-oxid-észterré oxidáljuk. Az elegyben a 5 víztartalomnak legalább ekvivalensnek kell lennie a 3-halometil-3-en>4-karbonsav-észter halogén tartalmával. Például, az 1:1 térfogatú benzol és dimetilszulfoxidban oldott p-metoxibenzil-3-hidroximetil-7-fenoxi-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-l-oxi-10 dot előállíthatjuk úgy, hogy a p-metoxibenzil-3-brómmetil-7-fenoxiacetamldo-cef-2-em-4-karbonsavat 10 mól ekvivalens mennyiségű vízzel (a 3-brómmetil vegyületet is hasonló mennyiségben alkalmazzuk) reagáltatjuk, majd ezt követően izopropilalkohol 15 metilénklorid elegyében oldott 85%-os m-klór-perbenzoesawal kezeljük. Ezeket a kiindulási anyagokat valamely megfelelő 7-acilami do- 3-acetoximetü-cef-3-em-4-karbonsav-l -oxid-észternek ismert módszerekkel, pl. narancshéj 20 észterázzal, való enzimatikus dezacilezésével állíthatjuk elő. Ezeket előállíthatjuk 6-acilamido-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-észterek m-klórperbenzoesawal vagy egyéb persavas oxidálószerrel való oxidálás útján, melyet a 74,532 számú belga 25 szabadalmi leírás közölt. Azonos módon oxidálhatók a 7-(2'-teinil-acetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4--karbonsav-észterek, melyet a 719 710 számú belga szabadalmi leírás közölt. A kiindulási 3-hidroximetil-7-acilamido-cef-3-em-4-30 -karbonsav-1-oxid-észterekben és így a megfelelő 3 - f ermil-7-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-1 -oxid-észterekben levő észtercsoportok kiválasztását a végtermékek felhasználási köre szabja meg. Ha a szulfoxidszármazék redukálása, majd az észtercsoport eltávolí-35 tása szükséges, úgy 3-formil-cefalosporinsav előállítása esetén, előnyösen olyan észtercsoportot használunk, melyet a termék elegendő ideig való savas — például hangyasavas, trifluorecetsavas - kezelésével eltávolíthatunk, és ezáltal a megfelelő 3-formil-7-acilamido-40 -cef-3-em-4-karbonsavat képezzük. Ilyen észtercsoport például a terc-butil, p-metoxi-benzil, benzhidril vagy valamely hasonló csoport lehet. Azonban amennyiben a találmány termékeit további reakció sorozatnak vetjük alá, pl. a 3-formilcsoportot 45 valamely más csoporttá alakítjuk át, a szulfoxidot redukáljuk, majd a 7-acilamidocsoportot 7-aminocsoporttá hasítjuk, melyet a 7-aminocsoportnak valamely kívánt acilcsoporttal való reacilezése és valamely észtercsoport eltávolítási művelete követ. Az 50 észtercsoportot szokásosan úgy választjuk meg, hogy az stabil legyen az elvégzendő reakciók során, és később enyhe körülmények megfelelő módon való alkalmazásával könnyen eltávolítható legyen. Dyen enyhe körülményeknek felel meg a hangyasawal vagy 55 trifluorecetsawal, ecetsavban vagy sósavban oldott cinkkel, vagy hagyományos hidrogénező katalizátorok jelenlétében hidrogénnel végzett kezelés, azaz a katalitikus hidrogénezés. A találmányt a következő részletes példák írják le. bonsav-1-oxid-észterek stabilabbak különböző kémiai reagensekkel, pl. bázisos reagensekkel szemben, mint a 3 351 596 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt 3-formil-cefalosporin-észterek. Ezek a termékek jobb kitermeléssel állíthatók elő, mint a korábbiak. Ezek könnyebben redukálhatok szulfid-állapotba és belőlük a megfelelő 3-formil-cefalonsporinsav származékokat az észtercsoport lehasításával könnyebben nyerhetjük. Például valamely 3-forrral-7-(2'-tienU-acetamido)-cef-3-em-44carbonilsavat, mely antibiotikumként aktív vegyület, a jelen találmány termékeiből előállíthatunk a megfelelő szulfoxid redukciója útján és az észtercsoport eltávolításával. A jelen találmány szerint előállított 3-formil-cef-3--em-4-karbonsav-l-észtereket felhasználhatjuk továbbá olyan cefalosporin vegyületek előállítására alkalmas stabil közti termékekként, melyek a 3- és/vagy 7-helyzetben különböző csoportokat tartalmaznak, így például a jelen találmány szerinti 3-formil-cef-3--em-4-karbonsav-l-oxid-észtereket először olyan reagenssel kezeljük, mely a 3-formil csoporttal reagál és annak valamilyen származékát képezi, majd ezután a szulfoxidot szulfiddá, azaz a kénatomot kétértékűvé redukálhatjuk, a 7-acilcsoportot eltávolíthatjuk és bármilyen kívánt acilcsoporttal helyettesíthetjük, az észtercsoportot önmagában ismert módszerekkel eltávolíthatjuk, ily módon a kívánt cefalosporin vegyülethez jutunk. A találmány kindulási anyagainak, közti termékeinek és végtermékeinek elnevezésében célszerű a „cefam" nomenklatúra rendszer használata, melyet Morin írt le a Journal of the American Chemical Society 84, 3400 (1962) c. folyóiratban. Ebben a nomenklatúra rendszerben a „cefam" elnevezés a IV. képletű telített kondenzált 0-laktám-tiazin gyűrűs rendszerre vonatkozik. A találmány szerinti eljárásban krómtrioxidot, mangán-dioxidot, diklór-diciano-kinolint (NDK) és nikkel-peroxidot alkalmazhatunk oxidálószerként. Előnyösen használhatunk krómtrioxidot, különösen vizes-kénsavban levő krómtrioxidot, melyet egyszerűen Jones-reagensként ismerünk. [Fiezer and Fiezer, Wiley and Sons, Inc (1967)]. Ecetsavban vagy N,N-dimetil-formamidban oldott krómtrioxidot is használhatunk. A találmány szerinti eljárás során a 3-hidroximetil-7-(N-védett amino)-cef-3-4-karbonsav-l-oxid-észtert oxidálószerrel reagáltatjuk, hogy a 3-hidroximetil-7--(N-védett amino)-cef-3-em-4-karbonsav-1 -oxid-észtert 3-formil vegyületté alakítsuk át. A reakcióhőmérséklet a keverék fagyáspontjától 50 °C nagyságig változhat. A lényegében vízmentes inert szerves oldószerben oldott reagensek elegyét a reakcióidő lerövidítése érdekében előnyösen keverjük vagy rázatjuk. Általában 10 perc — 12 óra reakcióidő elegendő a reakció teljes végbemenetelének biztosítására. A kiindulási anyagként használt 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-l-oxid-észtereket különböző módszerekkel állítjuk elő. Ezeket dimetilszulfoxid és valamely proton nélküli szerves oldószer, pl. benzol, etilacetát, metilénklorid és hasonlók elegyében oldott valamely megfelelő 3-halometil-cef-2-em-4-karbonsav-észter vízzel való kezelése után képezzük, így 1. példa 3-formil-7-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-l--oxid-terc-butilészter 800 mg 3-hidroximetil-7-fenoxiacetamido-cef-3-2