164884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok előállítására
164884 17 18 27,0 g (p-metilszulfonilbenzil)-(3-piridil)-keton, 11,1 g szeléndioxid és 500 ml jégecet keverékét 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és Hyflo-n keresztül szűrjük. A szűrletet 3000 ml vízzel hígítjuk, és pH-ját ammóniával 6-7 értékre állítjuk be. Ezután etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és 11 Hgmm nyomáson 40 °C-on bepároljuk. A sárga sz.nű kristályos maradékot toluolból kristályosítjuk. Az l-(p-metilszulfonilfenil)-2<3-piridil)-glioxál 160-170 °C-on olvad. d) 2-(terc-Butil)-4(5)-(p-metilszulfonilfenil)-5(4> -(3-piridil)-imidazol 9,0 g l-(p-metilszulfonilfenil)-2-(3-piridil)-glioxál, 3,5 ml piválaldehid, 20,0 g ammóniumacetát és 200 ml jégecet keverékét 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 300 ml jég és 200 ml tömény vizes ammóniaoldat keverékébe öntjük. A szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. Ezután az etilacetátos oldatot telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és 11 Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. A 250-250 ml etilacetáttal eluált 5. és 6. frakciók tartalmazzák a 2-terc-butil-4(5)-(p-metilszulfordlfenü)-5(4>(3-piridil)-irnidazolt, op. 120-125 °C (toluolból kristályosítva). 14. példa 2<terc-Butil)-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol a) 2-Hidroxi-2-(3-piridil)-acetofenon 12,6 g (60 mmól) l-fenil-2-(3-piridil>glioxál 180 ml abszolút metanollal készített oldatát, keverés közben, 3—6c -on 30 perc alatt, részletekben adagolva 970 mg (17,34 mmól) káliumbórhidriddel keverjük össze. Ezután a reagenskeveréket 40 percen keresztül 5-10°-on keverjük, 50 g jéggel és 100 ml 5 n sósavval elegyítjük, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó sárgás színű vizes oldatot 100 g jéggel és 300 ml 2 n nátriumkarbonátoldattal keverjük össze és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk. Olaj alakjában a 2-hidroxi-2-(3-piridil)-acetofenon marad vissza. b) 2-EMvaloiloxi-2-(3-piridil>acetofenon 3.5 g (16,4 mmól) 2-hidroxi-2-(3-piridil)-acetofenonból, 2,7 ni trietilaminból és 40 ml abszolút benzolból álló keveréket 22°-os kezdeti hőmérsékleten cseppenként elegyítünk 2,91 g (27 mmól) pivalinsavklorid 15 ml abszolút benzollal készített oldatával. A reakció során a hőmérséklet mintegy 30°-ig emelkedik. A szuszpenziót 4 órán keresztül keverjük 40°-on, majd 50 ml vízzel elegyítjük és 1/2 órán át 20-25°-on tovább keverjük. Ezután 100 ml etilacetátot adagolunk hozzá és a keveréket 2 n nátriumkarbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó anyagot toluollal felvesszük és 100 ml szilikagéllel töltött oszlopon szűrjük. A szűrletet bepárolva, 73-76°-os olvadáspontú 2-pivaloiloxi-2-(3-piridil)-acetofenon marad vissza, amit további tisztítás nélkül használhatunk. c) 2-(terc-Butil)-4-fenil-5-(3-piridil)-oxazol 2.6 g (8,7 mmól) 2-pivaloiloxi-2-(3-piridü)-acetofenonból, 50 g pivalinsavból és 50 g pivalinsav-ammóniumsóból álló keveréket 110°-on 1 órán keresztül keverünk. A forró reakcióoldatot 200 g jégből és 180 ml tömény vizes ammóniaoldatból álló keverékre öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist tömény, vizes ammóniaoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografálva olaj alakjában a 2-(terc-butil)-4-fenil-5-(3-piridil)-oxazolt kapjuk. d) 2-(terc-Butü>4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol 2,78 g (10 mmól) 2-(terc-butil)-4-fenil-5-(3-piridil> -oxazolból, 30 g cseppfolyós ammóniából és 21 g formamidból álló keveréket autoklávban 5 órán keresztül 200°-ra hevítünk. (Ennek során a belső nyomás mintegy 185 atü-re emelkedik.) A reagenskeveréket kihűlés után vízbe öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítése után telített nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot toluol és etilacetát (50:50) elegyével felvesszük és 50 g szilikagéllel töltött oszlopon szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot átkristályosítjuk. A kapott termék a 2-(terc-butil)-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol, melynek olvadáspontja 188-189°. Kitermelés 1,5 g (54%). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új imidazol származékok, ahol Rí rövidszénláncú alkil-, cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és az R2 és R 3 csoportok egyike adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, míg a másik egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hat tagú heterociklusos csoport, valamint e vegyületek N-oxidjainak és sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy ai egy (Ha) általános képletű a-hidroxiketon, ahol R2 és R 3 a fenti jelentésű, vagy ennek egy mono-oximját a (II) általános képletű, ahol R2 és R 3 a fenti jelentésű, diketonná való átalakításhoz használatos oxidálószer jelenlétében ammóniával és egy (III) általános képletű aldehiddel, ahol Rt a fenti jelentésű, reagáltatunk, vagy a2 egy (II) általános képletű szubsztituált diketont, ahol R2 és R 3 a fenti jelentésű, vagy e vegyület mono-oximját vagy N-oxidját ammóniával és egy (III) általános képletű aldehiddel, ahol Rt a fenti jelentésű, reagáltatunk, vagy b)egy (V) általános képletű arnidot, ahol R1; R 2 és R3 a fenti jelentésű, ammóniával kezelünk, vagy c) egy (Ha) általános képletű a-hidroxiketon, ahol R2 és R 3 a fenti jelentésű, valamely reakcióképes észterét egy (VI) általános képletű amidinnal, ahol Rj a fenti jelentésű, vagy annak valamely sójával reagáltatunk, vagy d)egy (VII) általános képletű oxazolt, ahol R,, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
