164882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-szubsztituált -tiometil- cefalosporánsav- származékok előállítására
164882 előnyösen észterezett hidroxilcsoport, például valamely ásványi savval, például halogénhidrogénsawal, például hidrogénjodiddal vagy hidrogénfluoriddal, előnyösen hidrogénbromiddal vagy sósavval észterezett hidroxilcsoport, vagy egy karbonsavval, például egy adott esetben például halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsavval, például propionsawal, klórecetsawal, mindenekelőtt ecetsavval vagy valamely aril- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkilkarbonsawal, például benzoesawal vagy fenilecetsawal észterezett hidroxilcsoport — vagy ezen vegyületek valamely észterét vagy sóját valamely Ib általános képletű tiollal — mely képletben R2 az 1 általános képletnél megadott jelentésű — vagy ennek egy fémsójával reagáltatunk, vagy valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben Z egy reakcióképes észterezett hidroxiacetilcsoport és R2'-S-R 2 csoport, vagy ezen vegyületek valamely sóját vagy észterét aminopiridinnel reagáltatunk, vagy valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben Z hidrogénatom és R2'-S-R 2 csoport, vagy ezen vegyületeknek valamely sóját vagy észterét valamely acilezőszerrel, mely a Z acilgyököt tartalmazza, például egy Rí '-CH2 -COOH képletű vegyülettel, mely képletben Rj a fent megadott jelentésű, vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával reagáltatunk, és a kapott védett aninocsoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy adott esetben rendelkezésre álló észtercsoportot hasítunk, és ha kívánt, egy kapott vegyületet savaddíciós sójává vagy fém-, például alkáli- vagy alkáliföldfémsójává vagy ammóniumsójává, vagy valamely szerves bázissal alkotott sójává alakítunk, vagy valamely kapott sóból a karboxilcsoport felszabadítása útján belső sót képezünk. Reakcióképes észterezett hidroxiacetilcsoport mindenekelőtt egy erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal vagy erős szerves szulfonsavakkal, például rövidszénláncú alkil- vagy aril-, például toluolszulfonsavakkal észterezett hidroxiacetilcsoport. Reakcióképes észterezett hidroxiacetilcsoport mindenekelőtt egy halogénhidrogénsawal, például hidrogénfluoriddal, hidrogénjodiddal, sósawal és főleg hidrogénbromiddal észterezett hidroxiacetilcsoport. A kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek ismertek, vagy az önmagukban ismert módon állíthatók elő. Az olyan II általános képletű vegyületeket, mely képletben R2' észterezett hidroxilcsoport, mindenekelőtt acetoxicsoport és Z egy adott esetben védett aminopiridiniumacetilgyök, valamint az ezen vegyületek előállítására szolgáló eljárást a 2 048 436 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás írja le. Ezen vegyületek sói például az alkáli- vagy alkáliföldfémekkel vagy cinkkel, vagy szerves bázisokkal, például trietilaminnal, diizopropiletilaminnal vagy etanolaminnal alkotott sók. Az olyan II általános képletű vegyületeket, melyekben Z reakcióképes észterezett hidroxiacetilcsoport, például halogénacetil-, előnyösen brómacetilcsoport és R2' jlentése -S-R 2 csoport, úgy állítjuk elő, hogy 7-aminocefalosporánsavat (7-ACA) 7-aminopiridiniumacetil-cefalosporánsavnál megadott módon, valamely tiollal vagy ennek valamely sójával reagáltatunk, és a kapott vegyületben a 7-anünocsoport például halogénacetil-, előnyösen brómacetilcsoportottal szubsztituáljuk. A 7-ACA helyett cefalosporin C-ből is kiindulhatunk, majd a tiollal történő reakció után az aminoadipoilgyököt 5 lehasítjuk, például ezt halogénimiddé, majd iminoéterré alakítva, és az irrtínoétert például az 1 394 820 vagy 95 581 számú francia szabadalmi leírás szerinti eljárással hidrolizáljuk. Az olyan II általános képletű vegyületeket, melyekben Z hidrogénatom és R2' 10 jelentése -S-R2 csoport, mindkét fenti eljárási mód szerint előállíthatjuk. A tiolok fémsóiként előnyösen az alkálifémsókat, például a nátrium- vagy káliumsót alkalmazzuk. A tiolsókat úgy állítjuk elő, hogy a tiolt az alkálifémek 15 karbonátjaival, hidrogénkarbonátjaival vagy hidroxidjaival reagáltatjuk. A II általános képletű vegyületek észtereiben a dihidrotiazingyűrű 4-helyzetében levő karboxilcsoport észterezett. Az észtercsoportot, ha szükséges, 20 lehasíthatjuk és a terápiásán közvetlenül felhasználható észterek mellett elsősorban olyan észterek jönnek számításba, amelyek könnyen, például szolvolízissel, hidrogenolízissel, nukleofil szubsztitúcióval vagy fotolízissel a szabad karbonsawá hasíthatok. 25 így egy karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, melyben a rövidszénláncú alkilcsoport a-helyzetben többszörösen elágazó és/vagy a-helyzetben aromás jellemű gyököt, például adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoportot, például fenilgyököt, 30 vagy aromás heterociklusos csoportot, például 2-furilcsoportot tartalmaz — például a karbo-terc-butiloxi-, valamint a karbo-terc-pentiloxi-csoport, vagy a karbo-difenil-metoxi- vagy a karbo-2-furfuriloxi-csoport, valamint egy karbocikloalkiloxicsoport, amely-35 ben a cikloalkilcsoport egy policiklusos gyök -, például a karbo-adamantiloxi-csoportot például valamely erős szerves karbonsawal, előnyösen egy halogéntartalmú rövidszénláncú alkánkarbonsawal, elsősorban trifluorecetsawal, alakítunk át szabad 40 karbonsawá. Szintén könnyen és enyhe körülmények között alakíthatók szabad karboxilcsoporttá a szililezett, vagy sztanilezett karboxilcsoportok. Ezeket a csoportokat úgy képezzük, hogy a szabad karboxilcsoportot 45 tartalmazó vegyületeket vagy azoknak sóit, például alkálifém-, például nátriumsóját, valamely alkalmas szililezőszerrel, például valamely tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-halogeniddel, például trimetilszililkloriddal, vagy valamely N-[tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil]-50 -N-R -N-Ru-aminnal, mely képletben R hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport és RL hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy tn-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoport (lásd az 1 073 530 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírást), 55 vagy valamely alkalmas sztannilezőszerrel, például valamely bisz-[tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón]-oxiddal, például trietü-ónhidroxiddal, valamely tri-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón-, tetra-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón- vagy tetra-(rövidszénláncú)-al-60 kil-ónhalogeniddel, például tri-n-butil-ón-kloriddal (lásd az 1 211 694 sz. brit szabadalmi leírást) kezelünk. A fent megadott szililezett és sztannilezett karboxücsoportokat tartalmazó kiindulási anyagokat előnyösen valamely semleges, hidrogénatomot szolgál-65 tató szerrel, például vízzel vagy valamely alkohollal, 2
