164871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorcsökkentő hatású indol-karbonsavszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1973.1. 25. (BO-1411) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1972.1. 26. (P 22 03 542.3) A közzététel napja: 1973. XII. 28. Megjelent: 1975. XI. 29. 164871 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/56 Feltalálók: DR. HRSTKA Vladimir orvos, Mannheim-Neuostheim, DR. HÜBNER Manfred vegyész, Ludwigshafen/Rhein, DR. KUHR Manfred vegyész, Mannheim-Sandhofen, DR. SCHMIDT Felix Helmut biokémikus, Mannheim-Seckenheim, DR. AUMÜLLER Walter vegyész, Kelkheim-Münster, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás vércukorcsökkentő hatású indol-karbonsav-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás az la általános képletű vércukorcsökkentő hatású indol-karbonsav-származékok — ahol Rj és R2 jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen valamely rövidszénláncú alkil- 5 vagy alkoxi-csoport, vagy egy halogénatom és Rt és R 2 együtt egy 3-5 szénatomszámú alkiléncsoportot is képezhet — és ezek fiziológiailag elfogadható sói és rövidszén- 10 láncú alkil-észterei előállítására. A találmány további tárgyát képezi az la általános képletű vegyületeket és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit és/vagy rövidszénláncú alkil-észtereit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. 15 Ismeretes, hogy az indol-2-karbonsav és néhány monoszubsztituált indol-2-karbonsav patkányoknál és alloxán-diabetikus egereknél vércukorcsökkentő hatású [Bauman és társai: Biochemical Pharmacology 18 1241-1243 (1969U Különösen az 5-metoxi-indol-2- 20 -karbonsavat (MICA) vizsgálták kifejezetten jó hatása miatt. Az idézett munkából másrészt kitűnik, hogy igen hasonló vegyületek, melyek csak a szubsztituensek helyzetében, vagy valamely csoportnak egy másik csoporttal való helyettesítésében különböznek, hatás- 25 talanok lehetnek. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti új, 4,5-helyzetben diszubsztituált indol-2-karbonsavak, valamint néhány, részben a kémiai szakirodalomból ismert, 4-helyzetben monoszubsztituált indol-2-kar- 30 bonsav meglepően jobb vércukorcsökkentő hatást mutat, mint az ismert 5-metoxi-indol-2-karbonsav. A rövidszénláncú alkil-, illetve rövidszénláncú alkoxicsoportok alatt mind az előzőekben, mind a következőkben az 1-5, különösen az 1-2 szénatomszámú csoportokat értjük. A halogénatom fluor-, klór- és brómatomot jelent, melyek közül a klóratom a legelőnyösebb. A találmányunk szerinti új la általános képletű vegyületeket az indol-2-karbonsavak előállítására az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, előnyösen a) Reissert módszere szerint: valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben Rj, és R2 jelentése megegyezik a fentiekkel és jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, redukálószerrel reagáltatunk. Ennek során a nitrocsoportból intermedierként keletkező aminocsoport a ketocsoporttal egy indol-származék képződése közben ciklizalódik. Ezután adott esetben a kapott észtert szabad karbonsavvá elszappanosítjuk, vagy b) Fischer módszere szerint: valamely III általános képletű vegyületet, ahol R, R] és R2 jelentése a fenti, savasán reagáló kondenzálószerrel kezelünk, amikor is ammónialehasadással indol-származék képződik. Ezt követően adott esetben a keletkezett észtert karbonsavvá elszappanosítjuk vagy kívánt esetben a képződött karbonsavat ismert 164871
