164870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nukleozid- 5'-difoszfátok és észtereik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Szolgálati találmány Bejelentés napja: 1971. IV. 2. BO-1288 Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. IV. 3. (P 20 16 049.0) Közzététel napja: 1973. X. 27. Megjelent: 1975. X. 31. 164870 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/50 51/52 51/54 Feltalálók: PROF. DR. BERGMEYER Hans Ulrich vegyész, Tutzing, DR HAID Erich vegyész, Weilheim, DR. NELBOECK-HOCHSTETTER Michael vegyész, Tutzing, DR. WEIMANN Günter vegyész, Percha, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Boehringer Mannheim GmbH cég, Mannheim-Waldhof, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás nukleozid-5'-difoszfátok és észtereik előállítására A találmány uj eljárás nukleozid-5'-difoszfátok és észtereik előállitására, egy nukleozid-5'-monofoszfát-amid foszforsavval illetve foszforsavészterrel való reagáltatásával. Ismeretes más eljárás nukleozid-5'-difoszfát- 5 észterek előállitására a nukleozid-5'-foszfát foszforsavészterrel ciklohexil-karbodiimid jelenlétében történő reagáltatásával. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy 7 napos reakcióidőt igényel, számos melléktermék képződését eredményezi és ki io nem elégitő, legfeljebb 45% körüli hozamokat ad. Egy másik javaslat szerint nukleozid-5'-foszforamidból indulnak ki, diciklohexil-karbodiimiddel a megfelelő dihexilguanidinium-sőt állítják elő, majd ezt o-klórfenolban 16 óra hosszat 100 C° hőmér- 15 sékleten valamely foszforsavészterrel kondenzálják. Ennél az eljárásnál a reakcióidő rövidebb ugyan, a hozam és a termék tisztasága azonban éppen olyan kevéssé kielégítő, mint a fentebb említett eljárás esetében. Az említett kémiai eljárá- 20 sokon kivül leírtak már egy enzimes eljárást is különféle nukleozid-difoszfátésztereknek a megfelelő nukleozid-trifoszfátok enzimek jelenlétében foszforsavészterekkel történő reagáltatása utján. Ez az eljárás a kívánt termékek ipari előállítása- 25 ra nem alkalmas. [E.P.Kennedy, J.B.C. 222,

185 (1956); 7 137 594-R számú Japán szabadalmi leírás; Hichelson, B.B.A. 91, 1-13 (1964); Moffat és Khorana, J.Am.Chem.Soc. 83, 649 (1961)]. A találmány célkitűzése ezért oly eljárás meg- 30 N J alkotása volt nukleozid-5'-difoszfátok illetve nukleozid-5*-difoszfátészterek kémiai előállitására, amely mentes a fentebb emiitett eljárások hátrányaitól és jó hozamokkal, zavaró melléktermékek lényeges mértékU képződése nélkül, rövid reakcióidővel szolgáltatja a kivánt vegyületeket. A találmány oly eljárás nukleozid-5*-difoszfátok vagy észtereik előállitására, amelynek során (I) általános képletü nukleozid-5' -monofoszfát-amidátokat - ahol X egy nukleozid-gyököt, Am egy ^R, általános képletu csoportot, áz utóbbiban pedig Rj és R2, melyek jelentése azonos, vagy eltérő lehet és hidrogénatomot, vagy valamely legfeljebb 4 szénatomos alkücsoportot jelent, vagy a két jel a nitrogénatommal együtt és adott esetben egy további nitrogén- vagy oxigénatom közbezárásával egy heterociklusos csoportot képvisel, Y pedig hidrogénatomot, egy fématomot vagy egy szerves amin gyököt jelent -(II) általános képletu vegyületekkel - ahol Y jelentése a fenti és R hidrogénatomot vagy valamely hidr'oxilcsoport-tartalmu szerves vegyület gyökét képviseli - reagáltatunk 164870 1