164864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan alkalmazható vastartalmú készítmény előállítására
164864 11 12 3 izben 900 ml etanollal mossuk, és vákuumban 40C°-on 4-5 óra hosszat vagy éjjelen át szárítjuk. A következő paramétereket határozzuk meg a száraz vaskészitményben: 1. A száraz vaskészitmény hozama grammokban. 2. A komplexen kötött vas hozama a reakció közben hozzáadott összes vas(III)ion százalékában számítva. 3. A száraz vaskészitmény vastartalma a száraz vaskészitmény suly%-ában számitva. I) A H) szakaszban késztllt száraz vaskészltményből előállított intramuszkulárisan beadott injekciós oldat reszorpciója házinyúlban. A H) szakaszban kapott és leirt száraz vaskészitményből az injekciós oldat a következőképpen készUl. 125 ml desztillált vizet hűtővel, hőmérővel és keverővel ellátott háromnyaku gömblombikban 80C°-ra melegitUnk. A fent leirt módon készült száraz vaskészitményből élénk keverés közben kis részletekben 15 perc alatt annyit adunk hozzá, hogy a hozzáadott mennyiség 7,5 g vasnak feleljen meg. Az oldatot 50 percig 80C°-on tartjuk, majd 25C°-ra hűtjük. Desztillált vizzel 150 ml-re való hígítása után az oldatot szUrjük, 10 mles ampullákba töltjük, és 120C°-on 20 percig sterilizáljuk. A kapott injekciós oldat összes vastartalma mintegy 50 mg/ml. A reszorpciős próbákat házinyulakon a következőképpen hajtjuk végre. Az injekciós oldatot testsuly-kg-ként 20 mg vas adagokban injektáljuk mélyen a nyulak farizmába. 2-3 kg sulyu him albino nyulakat használunk. Az állatokat leöljük különböző időpontokban az injekció után, és a farizmokat felmetsszük a lábszártól kiindulva. Az injekciós hely körUli izomzatot és bőrt kénsavval és salétromsavval oxidáljuk, és a vastartalmat meghatározzuk kolorlmetriás tiocianát-módszerrel. A vas nagyon gyorsan reszorbeálódik. A legtöbb esetben a beadott vasnak több mint 60%-a reszorbeálódik 24 óra alatt, több mint 85%-a 7 nap alatt és több mint 90%-a 14 nap alatt. A 24 óra alatt kiválasztott vas mennyisége többnyire kevesebb 15%-nál. Nyilvánvaló tehát, hogy stabilizáló szerként a találmány szerinti polimer alkalmazásával készült intramuszkuláris befecskendezésre szánt vaskészitmény előnyösebb a jelenleg forgalomban levő intramuszkulárisan beadható vaskészitményeknél. A Sephadex G:15, G:25 és G:50 gélekkel végzett gélszürés eredményéből kitűnik, hogy az úgynevezett "végtermék" alakjában levő polimer közepes molekulasúlya 700 és 5000 között van. Megállapítottuk azt is, hogy a gélszürési próbák szerint 1500 és 5000 közötti közepes molekulasúlyú vaskomplexek injekciós oldat alakjában különösen előnyösek reszorpció és kiválasztás tekintetében házinyulakon vizsgálva. J) A polimer belső viszkozitása számos esetben 0,020-0,080 dl/g közé esik. A csatolt 1., 2. és 3. ábrákon feltüntetjük a találmány szerinti polimerek Sephadex G:15-tel végrehajtott gélszürésének eredményét. A G:15 mintegy 1500 molekulasúlyig terjedő komponenseket választ el. Az 1. ábrából kitűnik, hogy a 80-90 ml eluátumnál kapott csúccsal jelzett, a nagyobb részt kitevő polimer nem abszorbeálódott az eluens első összegyűjtött adagjaival eluált gélen. A 2. ábra mutatja egy olyan polimer molekulasúly-meg-5 oszlását, amelynek nagyobb részét teszik ki olyan komponensek, amelyeket a gél visszatart, tehát a molekulasúlyuk 1500 alatt van. A 3. ábrának megfelelő polimer komponenseit a gél nagymértékben abszorbeálja. A mintegy 130 ml eluensnél levő 10 csúcs azt mutatja, hogy a vizsgált polimer közepes molekulasúlya jóval 1500 alatt van. Az 1., 2. és 3. ábrákon feltüntetjük az eluens kloridiontartalmát is. (szaggatott vonal) A 4. ábrán látható "Jectofer" és egy találmány 15 szerinti vaskészitmény Sepharose 6B gyantán végzett gélszürésének eredménye. (A Jectoferre a szaggatott vonal vonatkozik.) A stabilizálószerként használt polimerben a karboxilcsoportok mennyisége általában 0,2-1,5 mil-20 liegyenérték 1 g szerves szárazanyagra számitva. A polimerizációt a reagáló oldatok szempontjából iners közegben hajthatjuk végre. Ilyen iners közegek például a benzol és a nehézbenzin. Az előnyös közeg azonban a vizes oldat. 25 A stabilizálószerként használt polimer előállításának egyik módosulatában 3 lépéses eljárást alkalmazunk hidroxikarbonsavként glukonsavval, többértéku alkoholként szorbitollal és polimerizálőszerként epiklórhidrinnel. Az első lépésben epi-30 klórhidrin és glukonsav monoéterét készitjük el savas oldatban katalizátorként kénsavat alkalmazva. A második lépésben epiklórhidrint és szorbitot polimerizálunk lúgos oldatban. A harmadik lépésben az 1. lépésben kapott monoétert reagáltatjuk a má-35 sodik lépésben kapott polimerrel lúgos oldatban, majd a reakcióterméket a fent leírttal analóg módon feldolgozzuk. A találmány szerinti polimer karboxilcsoport tartalma növelhető a polimernek lúgos oldatban 40 monoklórecetsavval való reagáltatásával. A polimer hidroxilcsoportjai reagálnak a monoklórecetsavval éterkötések kialakítása közben a következő reakcióséma szerint. 45 (polimer)-OH + ClCH2 -COOH^^-(polimer)--0-CH2 -COO Q Ebben a reakcióban rendszerint nagy viszkozi-50 tásu oldatokat használunk, és a reakciót iners közegben, például benzolban hajtjuk végre. Az uj polimer előállításának egy másik, négy lépéses módszere szerint egy fent meghatározott többértékU alkoholt és egy polimerizálószert sza-55 charózzal reagáltatunk. A reakciókörülmények lényegében azonosak a hidroxikarbonsav, többértékü alkohol és polimerizálószer előbb leirt polimerizálásával. Tehát a reakciókörülmények jelentősen változhatnak a szacharóz, többértékü alkohol és 60 polimerizálószer viszonylagos arányától függően. Változhat továbbá a hőmérséklet és a reagáló anyagok egyesítésének módja. A reagáló anyagok viszonylagos arányának lehetséges változásaképpen megemlítjük, hogy 1 mól többértékU alkoholra 0,1-65 1,0 mól szacharóz és 0,05-5 mól polimerizálószer
