164851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxirén- azepin-származékok előállítására
9 164851 10 0,572 súlyrész 10-bróm- 10,11-dihidro- 11-hidroxi-5H-dibenz [b,f] azepin- 5-karbonilkloridot beadagolunk 30 térfogatrész 10%-os metanolos ammóniaoldatba, majd az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékhoz 10 5 térfogatrész vizet adunk. A vizes szuszpenziót 30 térfogatrész kloroformmal rázzuk össze, a klorformos réteget elválasztjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot etanolból átkristályosítva 0,297 súlyrész la, 10b-dihidro- 6H-dibenz [b/]-oxirén [d]azepin- io 6-karboxamidot kapunk, op.: 195-197 C (bomlás közben) Infravörös spektrum (nujol): sávok (cm'' : 3457-3150 (-CONH2 ), 1670, 1592 15 (=N-CONH2 ) Mágneses magrezonanciaspektrum (deuterokloroform,60Mc): eltolódások: (ppm): 4,22 (2H, szingulett), 4,65 (2H), 7,1 -7,6 (8H, multiple«). 20 10 -bróm- 10,11-dihidro- 11-hidroxi- 5H-dibenz [b,f]azepin- 5-karbonilkloridot n-prpilaminnal a fentiek szerint reagáltatva 128-130 C oviadáspontú la, 10b-dfliidro- N-propil-6H-dibenz [b,f]-oxirén[d]azepin- 6-karboxamidot állíthatunk elő. 25 Ha a fenti reakcióban kiindulási anyagként la, 10b-dihidro- 6H-dibenz [b,f]-oxirén [d] azepin-6-karbonikloridot és sósavat alkalmazunk, akkor 1-klór-10,11-dfliidro- 11-hidroxi- 5H-dibenz [b,f]azepin-5-karbonikloriaot állíthatunk elő. A metanolból át- 30 kristályosított termék olvadáspontja 165-167 C°. 10-klór- 10,11-dihidro- 11-hidrox- 5H-dibenz [b,f] -azepin- 5-karbonilkloridot a 3. példában megadott módon ammóniával reagáltatva la, 10b-dihidro- 6H-dibenz [b,f] oxarén[d] azepin-6-karboxamid készít- 35 hető. A termék olvadáspontja 195-197 Cc (bomlás közben). Egy találmány szerinti eljárással előállított vegyület és egy hasonló hatású ismert vegyület farmakológiai tulajdonságait összehasonlító kísérletekben vizs- 40 gáltuk. Ezekrő'. az alábbiakban számolunk be. Kísérleteinkben a találmány szerinti eljárással előállított la, 10b-dihidro- 6H-dibenz [bf,] oxirén[d] azepin- 6-karbonsavamidot [a továbbiakban (1) vegyület] és a 906 452 sz. brit szabadalmi leírásból 45 ismert 5H-dibenz [b,f] azepin- 5-karbonsvamidot [a továbbiakban (2) vegyület] hasonlítottuk össze. Maximális elektrosokkra való érzékenységet csökkentő hatás 19-21 g súlyú hím ICR-JCL egerek 10 tagú 55 csoportját vizsgáltuk. A vizsgált vegyület orális beadása után egy órával mindkét szaruhártyát elektrosokk hatásának tettük ki dipoláris elektróda segítségével. Az elektrosokkot egy ECT unit 7800 (Ugo Basile, Olaszroszág) műszerrel állítottuk elő, az 50 elektrosokk rezgésszáma 100 Hz, áramerőssége 75 mA, időtartama 0,4 másodperc volt. Az antikonvulzív hatást a hátsó lábak görcsös kifeszülésének gátlásán mértük le. Az ED50 értékeket Lichtfield ésWilcoxon módszerével [J. Pharmacol Exp. Ther. 96 ,99 (1946)] 65 számítottuk. (Megbízhatósági határ P=0,05). Eredmények. Vegyület ED50 (mk/kg) (1) 6.2 (4,4-8,7) (2) 12,1 (8,4-17,6) Ezekből az adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület antikonvulzív hatás tekintetében messze felülmúlja az ismert hasonló hatású vegyületeket. Akut toxicitás vizsgálata 110-130 g súlyú him SD-JCL patkányok 10 tagú csoportját vizsgáltuk. Az akut toxicitást legalább 4 dózisszinten vizsgáltuk. A vizsgált vegyület orális vagy intraperitoneális beadása után 7 napig figyeltük a kísérleti állatokat. Az LDS0 értéket J.T. Lichtfield és F. Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol. Expo. Ther, 96,99 (1946)] számítottuk. (Megbízhatósági határ P = 0,05). Az alábbi eredményeket kaptuk; Vegyület Beadás módja LDS0 (mg/kg) >1 ' orális 2300(2021-2617) <2 > orális 1890(1661-2151) (D intraperitoneális 410 ( 353- 476) <2 > intraperitoneális 288 ( 210- 372)' Ezek az eredmények arról tanúskodnak, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület kevésbé toxikus a hasonló hatású ismert vegyületeknél. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénlácnú alkilaminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkicsoportot, aminocsoportot, valamely (1) általános képletű csoportot, mely utóbbiban R2 jelentése 1-3 szénatomszámú alkiléncsoport, vagy egy (2) általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és n jelentése 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol X halogénatomot, Y halogénatomot és Z hidroxilcsoportot jelent vagy Y és Z együtt epoxicsoportot képez, valamely (IV) általános képletű aminnal, ahol R jelentése a fenti reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, (1) általános képletű csoportot, mely utóbbiban R2 jelentése 1 -3 szénatomszámú alkiléncsoport, vagy egy (2) általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és n jelentése 1 vagy 2, valamely (II) általános képletű vegyület, ahol R' hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot (1) általános képletű csoportot, mely utóbbiban R2 jelentése a fenti vagy (2) általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R3 és n jelentése a fenti, , egy szerves persawal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1972. szeptember 29.) 5
