164849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi- 20-OXO-pregnán-származékok előállítására
3 164849 4 A pedig egy (III/a), (IH/b), vagy (Hl/d) általános képletű csoportot jelent, ahol R3 hidrogénatomot vagy metilgyököt, R4 és R 6 rövidszénláncú alkanoilgyököt jelent. A találmány szerinti eljárás végrehajtásához a (II) általános képletű csoportot tartalmazó szteroid- szulfitésztereket valamilyen vízmegkötőszer és higanysók jelenlétében reagáltatjuk az R2 OH általános képletű alkoholokkal vagy karbonsavakkal - ahol R2 jelentése a fenti -. Higanysóként a találmány szerinti eljárás végrehajtásához különösen szerves karbonsavak higanysóit alkalmazhatjuk; például ilyenek lehetnek a higany(I)-formiát, higany (I)-acetát, higany(II)-formiát vagy higany(II)-acetát. Ha a reakciónál karbonsavat alkalmazunk, akkor a higany(ll)-sókat úgy állítjuk elő, hogy higanyOD-oxidot reagáltatunk az alkalmazott karbonsavval. \ A találmány szerinti eljárásban vízmegkötőszerként inert szervetlen vízmegkötő sókat vagy nagymolekulájú vegyületeket alkalmazunk. Alkalmas vízmegkötőszerek lehetnek például a vízmentes kalciumszulfát, aktívált kovasavgél, alumíniumoxid, vagy valamely molekulaszita. A találmány szerinti eljárás végrehajtásához előnyösen alkalmazhatunk inert szerves vízmegkötő vegyületeket is. Különösen alkalmasak az energiagazdag -<Í-0-és-C-rákötésekkel rendelkező karbonsav- vagy szénsav-származékok, mint pl. a karbamid-származékok, izocianátok, karbodiimidek, karbonsavanhidridek, ortohangyasav-észterek, enolészterek, ketánacetátok vagy ketének. Ezek a következők lehetnek: n-butil-izocianát, n-hexil-izocianát, fenil-izocianát, N,N- karbonildümidazol-, N,N,-diizopropÜ-karbodiimid, N,N-diciklohexil-karbodiimid, ketén, ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, trifluorecetsavanhidrid, ortohangyasav-trimetilészter vagy izopropenilacetát. Mivel a karbonsavanhidridek, az enolészterek és ketének az alkoholokkal reagálnak, ezeket a vegyületeket csak akkor alkalmazzuk vízmegkötőszerként, ha a (II) általános képletű csoportot tartalmazó szulfitésztereket karbonsavakkal reagáltatjuk. Az ortohangyasavésztereket pedig előnyösen akkor alkalmazzuk, amikor a szulfitésztereket alkoholokkal reagáltatjuk. A reakciókeverékhez még oldószert is adagolunk a higanysók oldódásának elősegítésére. Alkalmas oldószerek lehetnek erre a célra a dipoláros aprotonos oldószerek, mint a dimetilformamid, dímetilacetamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszforsav-triamid, szulfolán vagy N-metil-pirrolidon. A találmány szerinti eljárást szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük, előnyösen 0°C és 100°C közötti reakcióhőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárás reakciófolyamata meglepő. A szakemberek számára az ugyan ismert, hogy a/ acetilénvegyületek higanysók jelenlétében vízzel, alkoholokkal vagy savakkal reagálva a megfelelő ketonokat képezik; az azonban nem volt előrelátható, hogy a 170-helyzetű hidroxicsoport és a (II) általános képletű csoportot tartalmazó szteroidszulfitészter 17a-helyzetű oldallánca a reakció folyamán inverziót szenved és a kívánt 0-helyzetű oldallánccal rendelkező pregnán-származékok keletkeznek. Különösen előnyös az (I) általános képletű csoportot tartalmazó 17a-hidroxi-szteroidok előállítása 5 akkor, ha a (II) általános képletű csoporttal rendelkező szulfitésztereket rövidszénláncú- karbonsavakkal, például hangyasawal vagy ecetsavval, reagáltatjuk, és az így képződött észtereket savas vagy bázikus elszappanosítási módszerekkel hidrolizáljuk. Ennél a hidrolízisnél a szteroidban adott esetben jelenlevő 3/3-aciloxicsoportokat, vagy 3-enolétercsoportokat is lehasíthatjuk. Hangyasav alkalmazásakor például a hangyasav nagyon könnyen hidrolizálható 15 észtere keletkezik, mely már a reakciókeverék feldolgozásánál teljesen elhidrolizálhat, amennyiben a feldolgozást savas vagy bázisos oldatban végezzük. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges (II) általános képletű csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat a megfelelő 170-hidroxi-17a-etinil- szteroidoknak piridinnel és tionilkloriddal -20°C és -60°C közötti reakcióhőmérsékleten való reagáltatásával állítjuk elő. Ezt a reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, pl. 25 metilénkloridban, kloroformban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy benzolban hajtjuk végre (íd. pl. a 162.673. sz. magyar szabadalmi leírást). Mivel a találmány szerinti eljárás segítségével a 17oxo-androsztánokból és 17 -oxo-ösztránokból egy műszakilag könnyen végrehajtható szintézissel nyerhetünk pregnán-származékokatj ez az eljárás különösen értékes az olyan pregnán-vegyületek totálszintézisénél, mint például a gesztagén hatású 17 a-hid-35 roxi-progeszteron-származékok a 17a-hidroxi-progeszteron-kapronát vagy a6-klór-17a-acetoxi- 4,6 -pregnadién-3,20-dion, vagy az antiflogisztikus hatású kortikoidok, mint a Hidrokortizon, Predmizolon, Triamicinolon, vagy Dexametazon. 1. példa 45 a) 50 g 17/3-hidroxi-17a-etinil-4-ösztrén-3-ont 250 ml abszolút tetrahidrofuránban és 250 ml piridinben feloldunk. Az oldatot -30°C-ra lehűtjük és lassan 50 ml abszolút tetrahidrofurában lévő 50 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá. Három óra múlva -30°C-on a reakció termékét 8 liter jéghideg 1%-os vizes sósavba öntjük, majd metilénkloriddal felvesszük. A szerves fázist egymást követően hígított sósavval vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel 55 mossuk, nátrumszulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 800 ml dioxánnal felvesszük, 1,6 liter hexánnal összekeverjük és két órát keverjük. A kapott terméket leszűrjük, szárítju és így 54,8 g bisz-[3-oxo- 17a-etinil-4-ösztrén-170-ir> szulfitot kapunk, melynek olvadáspontja 121-123°C. b) 42,5 ml hexametilfoszforsavtriamidot 100 ml hangyasawal és 30 g N,N-diciklohexü-karbodiirniddel keverünk össze, és a keveréket kb. 35°C-ra melegítjük 65 fel. Ezen a hőmérsékleten 10,0 g bisz(3-oxo-17a-etinil-4-ösztrén-170-il)-szulfitot és 1,67 g higany (II> acetátot adunk hozzá, majd a keveréket 90 percen át 40 °C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután 2 liter 2 g nátriumszulfidot és 80 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük, benzollal extraháljuk a benzolos fázist leszűrjük, vízzel többször átmossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A mara-75 dékot 15 ml metanollal digeráljuk és így 8,2 g 2
