164844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-treo-1- (P-helyettesített fenil)-2-diklóracetamido-propán-1,3-diolok észter-származékainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Beielentés napja 1972. IX. 15. (SU-773) Elsőbbsége Japán, 1971. IX. 17. 72590/71,72591/71 Közzététel napja 1973. XI. 28. Megjelent: 1975. X.6. 164844 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/40 Feltaláló Akryama Hisao vegyész, Hyogo, Yasunaga Katsuichi vegyész, Osaka, Komatsu Toshiaki vegyész, Hyogo, Japán Tulaiiionos Sumitomo Chemical Company Limited. Osaka, Japán. Eljárás D-treo-l -(p-helyettesített fenil)-2-diklóracetamido-propán-l ,3-diolok észter-származékainak előállítására Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű részben új D-treo-l-(p-helyettesített fenil)-2- diklóracetamido-propán- 1,3-diol-észter-származékok előállítására (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, fenil- vagy fenil-(kis szénatomszámú) -alkilcsoport; R3 jelentése halogénatom és R 4 jelentése nitro- vagy metán szulfonil-cso port.) A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport" kifejezésen 1-5 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-csoport, stb.). A fenil-(kis szénatomszámúj-alkilcsoport pl. benzil-, feniletil-, fenilpropil- vagy fenilizopropilcsoport lehet. A „halogénatom" kifejezés mind a négy halogénatomot (azaz a fluor-, a klór-, a bróm- vagy a jódatomot) magában foglalja. A klóramfenikol lazaz D-treo-l-(p-nitrofenil)- 2-diklóracetamido- propán- 1,3-dioI fés tiamfenikol [azaz D-treo-1 -(p-metilszulfonfl-fenil)- 2-diklóracetamido-propan- 1,3-diol) a mikroorganizmusok széles skálája ellen hatásos, ismert antimikróbás szer. E vegyületek 2b gyakorlati alkalmazása során azonban az utóbbi időben komoly problémát jelent a huzamosabb felhasználás miatt kialakuló rezisztencia. A fent említett antimikróbás szerek további hátrányát keserű ízük jelenti •- elsősorban a gyermekgyógyászatban - minthogy e vegyületeket gyenge vízoldhatóságuk miatt általában orálisan adagolják. A fenti hátrányok kiküszöbölése céljából a klóramfenikol és tiamfenikol hidroxil-csoportjainak aci- )5 164844 to 15 20 30 lezését javasolták. A 150.032 1. sz. magyar szabadalmi leírásban klóramfenikol és tiamfenikol acilezett származékai kerültek ismertetésre. Az acilezés során azonban a tiamfenikol és klóramfenikol antimikróbás hatása gyakran nagymértékben csökken. A kereskedelemben kapható klóramfenikol- és tiamfenikolészterek (pl. kloramfenikol-palmi-tát és tiamfenikol-glicinát) továbbá az élő szervezetben enzimatikus behatás révén kloramfenikolra illetve tiamfenikolra bomlanak, és így fejtik ki hatásukat. Kiterjedt kutatómunka során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek klóramfenikol- vagy tiamfenikol-rezisztens törzsekkel szemben in vitro és in vivo egyaránt erős antimikróbás hatást mutatnak. E vegyületek továbbá nem rendelkeznek keserű ízzel. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületeket kloramfenikollal vagy tiamfenikollal együtt beadva több mikroorganizmussal szemben szinergetikus hatás lép fel. Az (I) általános képletű vegyületeknek Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis és Escherichia coli törzsekkel szemben kifejezett antimikróbás hatását az I. táblázatban tüntetjük fel. Az eredményekből kitűnik, hogy e vegyületek önmagukban kiváló antimikróbás hatással rendelkeznek kloramfenikol-rezisztens törzsekkel szemben, míg kloramfenikollal együtt alkalmazva jelentős szinergetikus hatást mutatnak.
