164828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a nitrogénatomon szubsztituált új 1,3,4,9B-tetrahidro-2H-indeno [1,2-C] piridin-származékok előállítására
3 164828 4 (R5 és R 6 a fenti jelentésűek) - a III képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ebben a képletben Ry és m a fenti jelentésűek, és X egy reakcióképes észter savmaradékát jelenti -, és a kapott (Ib) általános képletű vegyületeket kívánt esetben átalakítjuk savaddiciós sóikká, vagy c) (Ic) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására — ebben a képletben Ry a fenti jelentésű - a III képletű vegyületet (V) általános képletű vinilkarbonil-származékokkal reagáltatjuk — ebben a képletben Rí,1 a fenti jelentésű -, és a kapott (Ic) általános képletű vegyületedet kívánt esetben átalakítjuk savaddiciós sóikká. Ha az Rí, kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, akkor ez egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, és előnyösen 1—5 szénatomból állhat. Ha R4 , R s és R 6 kevés szénatomos alkilcsoportot jelentenek, akkor ezek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és előnyösen 1 5 szénatomot tartalmazhatnak, és célszerűen etil- vagy terc-butilcsoportot jelentenek. Ha R5 és R 6 a nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkotnak, akkor ez második heteroatomként előnyösen oxigénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált nitrogénatomot tartalmazhat, és célszerűen piperidino-, pirrolidino-, N'-(kevés szénatomos)- alkilpiperazino- vagy morfolinocsoportot jelenthet. Az (la) átalános képletű vegyületek savaddiciós sóik alakjában stabilak. Szabad bázis dákjában átrendeződés megy végbe a kettőskötésnek a 4a,5-helyzetből a 4a,9b-helyzetbe való átvándorlásával. Ezért az a) eljárásváltozat szerinti vízlehasításhoz előnyösen erős savakat használunk, amelyek az (la) általános képletű vegyületekkel, kristályosodó sókat képeznek, vagy erős savak kloridjait, bromidjait vagy jodidjait, amelyeknek a vizlehasítás közben keletkező reakciótermékei az (la) általános képletű vegyületekkel kristályosodó sókat alkotnak. Például a vízlehasításhoz alkalmas erős savak az ásványi savak (például vizes vagy alkoholos oldatban), mint a sósav, íudrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, vagy szerves savak, mint a triklórecetsav vagy szerves szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalin-l,5-diszulfonsav. Savhalogenidként például tionilkloridot, foszforoxikloridot vagy metán-szulfokloridot használhatunk. A vízlehasításhoz például a (II) általános képletű hidroxilvegyületeket — szabad bázis vagy savaddiciós sók, például hiddroklorid alakjában - 1 perc és 24 óra között, előnyösen 15 perc és 2 óra között szobahőmérséklettől a reakciókeverék forráspontjáig terjedő hőmérsékleten iners oldószerben reagáltatjuk erős savakkal vagy erős savak kloridjával, bromidjával vagy jodidjával. Ezután a reakciókeveréket szárazra bepároljuk, és az (la) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit adott esetben ismert módon tisztítjuk. A b) eljárásváltozatot az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására például úgy végezhetjük, hogy a III képletű vegyületet vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben X klór- vagy brómatomot, metil- vagy p-touolszuflonsavcsoportot jelent, iners oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a toluol vagy benzol, vagy >. klórozott szénhidrogénben, mint amilyen a kloroform vagy széntetraklorid, vagy egy kevés szénatomos karbonsav ~di- (kevés szénatomos)-alkilamidjában, mint amilyen a dimetilformamid, vagy kevés szénatomos alkoholban, adott esetben savat megkötő szer, például alkálikarbonát, mint a nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy tercier bázis, például trietilamin jelenlétében vagy a 5 III képletű vegyület feleslegében 50 C° és a reakciókeverék forráspontja között reagáltatjuk. A c) eljárásváltozatot például úgy végezhetjük, hogy a III képletű vegyületet vagy sóját iners oldószerben, például kevés szénatmos alkoholban, 10 például etanolban 20 C° és a reakciókeverék forráspontja között, és adott esetben katalitikus mennyiségű erős bázisos kondenzálószer, például benziltrimetilammóniumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk egy (V) általános képletű vegyülettel. 15 A szabad bázisokból ismert módon előállíthatók a savaddiciós sók, és viszont. A III képletű kiindulási vegyület előállítását a 2 002 499 számú NSZK-beli közzétételi irat ismerteti. 20 A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például a következőkben vagy a példákban leírt módon állíthatjuk elő. Például a (VI) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű - (VII) általános képletű vegyületekkel -25 ebben a képletben Rl, és X a fenti jelentésűek -ab) eljárásváltozatban leírt módon vagy (VIII) általános képletű vinilketon-származékokkal — ebben a képletben RP a fenti jelentésű - a c) eljárásváltozatban leírt módon reagáltathatjuk. 30 Az 1 931 130 és 1 916 436 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratokból ismeretesek az indenopiridin-váz 2- és 7-helyzetében szubsztituálatlan tetrahidroindenopiridin- származékok. Ezeknek antidepresszív hatásuk van, . A találmány szerinti 35 eljárással készült új vegyületek az ismertektől abban különböznek, hogy a 2- vagy 7-helyzetben szubsztituálva vannak, és a nitrogénatomon is más szubsztituenseket tartalmaznak. Azonkívül kitűnnek specifikus antiaggresszív hatásukkal. 40 Az (I) általános vegyületeket és farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóikat eddig az irodalomban nem ismertették. Az új vegyületek kitűnnek értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal, és ezért gyógyszerként használhatók. Különleges agresszió-ellenes 45 hatásuk van, és egereken gátolják az elkülönítéssel kiváltott agressziót. Az alkalmazott adagok természetesen az anyag fajtájától, a kezelés módjától és a kezelendő állapottól függnek. Általában kísérleti állatoknál kielégítő 50 eredményeket értünk el 0,1—3 mg/kg testsúly adagokkal; ezt az adagot szükség esetén 2-3 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 20 és 80 mg között van. A részadagok perorális beadáshoz 55 körülbelül 7-40 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Különleges agressziót gátló hatásuk alapján az anyagokat agresszív i izgalmi állapotok, valamint 60 pszichikai és pszichoszomatikus zavarok kezelésére használhatjuk, amelyeknél agresszió léphet fel. Különösen alkalmasnak bizonyultak például a p-fluor-3-(l,3,4,9b- tetrahidro- 2H-indeno [1,2-c] piridin-2-il)-propiofenon-hidroklorid a 3-( 1,3,4,9b-tetra-65 hidro-2H-indeno [ 1,2-cJ piridin-2-il)-p-metoxipropiofenon- hidroklorid és az 5-metil- 1,3,4,9b-tetrahidro-2H-indeno [ 1,2-c] piridin-2-propionsav-etilészter.
