164803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás olefinek katalitikus aszimmetrikus hidrogénezésére

5 164803 6 alkalmazunk, amelyekben mind a három L ügandum azonos optikailag aktív vegyületet jelent. Ezek a komplexek könnyen előállíthatók. Ugyancsak előnyösnek bizonyultak azok a fémkomplexek, amelyekhez aszimmetrikus foszfor-atomot tartalmazó ligandumok kapcsolódnak. Azt találtuk, hogy a kívánt enantiomerek nemcsak akkor állíthatók elő kitűnő hozammal, ha a hidrogénezést a fent 5 ismertetett optikailag aktív koordinációs fémkomplex-katalizátorok jelenlétében végezzük, hanem akkor is, ha katalizátorként a megfelelő fémvegyületet, és 1 mól fémre számítva Igalább 1 ekvivalens foszfin-ligandumot tartalmazó oldatot használunk fel. Mindkét esetben fémként ród iumot IQ vagy irídiumot alkalmazhatunk. A fentieknek megfelelően a katalizátort pl. úgy állíthatjuk elő, hogy valamely oldható fémvegyületet megfelelő oldószer jelenlétében a fémre számítva legalább egy ekvivalens előnyösen két ekvivalens mennyiségű ligandum-vegyülettel elegyítünk. Eljárhatunk úgy is, hogy a katalizátort magában a reakcióelegyben állítjuk elő: 15 ekkor a reakcióelegyhez a hidrogénezés előtt vagy a hidrogénezés alatt oldható fémvegyületet és megfelelő mennyiségű optikailag aktív ligandum-vegyületet adunk. Különösen előnyösnek bizonyultak a ródiumot tartalmazó fémkomplexek. A katalizátorok előállításához pl. a 20 következő ródium-vegyületeket használhatjuk fel: ródiumtriklorid-hidrát, ródium-tribromid-tíhidrát, ródiumszulfát, etilénnel, propilénnel és hasonló vegyületekkel képezett szerves ródium-komplexek, diolefinekkel, pl, 1,5-ciklooktadiénnel, 1,5-hexadiénnel, biciklo- 2,2,1-hepta- 2,5-diénnel vagy egyéb, 25 két koordinációs kötést képező diénekkel alkotott ródiumkomplexek. A katalizátorok előállításához könnyen szolubilizálható, aktivált fém-ródiumot is felhasználhatunk. A találmány szerinti eljárásban az optikailag aktív foszfinvegyületeket előnyösen 1 mól fémre számítva kb. 1,5-2,5 ekvivalens mennyiségben, célszerűen 2,0 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Gyakorlati felhasználás céljára előnyösen szilárd optikailag aktív katalizátorokat állítunk elő, ezek az anyagok ugyanis könnyen kezelhetők és tárolhatók. Ilyen anagok pl. a szilárd, kationos koordinációs fémkomplexek. 35 A találmány szerinti eljárásban 1 mól fémre számítva 2 ekvivalens foszfin-vegyületet és kelátképző diolefint tartalmazó kationos koordinációs fémkomplex-katalizátorokat is felhasználhatunk. A fenti típusú kationos koordinációs ródium-komplex katalizátorokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a korábban felsorolt szerves ródium-komplexeket alkoholban, 40 pl. etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 2 ekvivalens optikailag aktív foszfin-vegyületet adunk, majd a kationos fémkomplexet tartalmazó oldatba megfelelő anionokat, pl. tetrafluorborát- vagy tetrafenüborát-anionokat juttatunk, és így a komplexet kicsapjuk, vagy a komplexet magából a 45 reakcióelegyből, vagy egyéb oldószerből kristályosítjuk. A találmány szerinti eljárásban pl. a következő kationos koordinációs fémkomplexeket használhatjuk fel: ciklooktadién- l,5-bisz-(metil-ciklohexil- o-anizil-foszfin)- r ódiumtetrafluorborát, ciklooktadién- 1,5-bisz- (metil-ciklohexil- o- 5fi anizil-foszfin)- ródium- tetrafenüborát és biciklo- 2,2.1-hepta-2.5-dién- bisz-<metü-ciklohexil- o-anizil- foszfin) -ródiumtetrafluorborát. Anélkül, hogy a találmány oltalmi körét elméleti fejtegetésekkel korlátoznánk, közöljük, hogy feltételezésünk szerint a katalizátor a reakcióelegyben katalizátor-prekurzorként van 55 jelen, amely hidrogén hatására aktiválódik. A katalizátor aktiválását az olefin hidrogénezésével egyidőben is végrehajthatjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a katalizátort (ül. katalizátor- prekurzort) felhasználás előtt hidrogénnel aktiváljuk. fin Az olfein hidrogénezését rendszerint oldószer, pl. benzol, etanol, toluol, ciklohexán, vagy a felsorolt oldószerek elegyének jelenlétében végezzük. Oldószerként gyakorlatilag bármilyen aromás vagy telített alkán- vagy cikloalkán-oldószert felhasználhatunk, amely a hidrogénezés körülményei között közömbös. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti 65 hidrogénezési reakció specifikus, olyan oldószereket - pl. nitrobenzolt - is felhasználhatunk, amelyek egyéb körülmények között redukálódó csoportokat tartalmaznak. Oldószerként előnyösen metanolt alkalmazunk. Amint már közöltük, hogy az «J oldószerhez előre elkészített katalizátort adhatunk, vagy a katalizátort magában az oldószerben állíthatjuk elő komponenseiből. Az utóbbi esetben a katalizátorkomponenseket a 0-helyettesített- a-acilamido-akrilsavak bemérése előtt, vagy azok beadagolásával egyidőben juttatjuk az elegybe. Ha a katalizátort magában a reakcióelegyben állítjuk elő, az elegyhez oldható fémvegyületet és optikailag aktív foszfin-ligandum- vegyületet adunk. A katalizátort a megfelelő hatás biztosításához szükséges mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. A katalizátorban jelenlévő fém mennyisége a (J-helyettesített -a-acilamidoakrilsavra és/vagy -alrilsav-sóra számítva kb. 0,0001- 5 súly% lehet. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során gondoskodnunk kell arról, hogy a katalizátor, illetve a reakcióelegy ne érintkezzen oxidáló anyagokkal. Elsősorban azt kell megakadályozni, hogy a reakcióelegy vagy a katalizátor oxigénnel érintkezzen. A reakció előkészítési műveleteit és magát a reakciót előnyösen a reagensek és a katalizátor szempontjából közömbös, hidrogéntől eltérő gáz atmoszférában, pl. nitrogén- vagy széndioxid-atmoszférában hajtjuk végre. Amint már korábban közöltük, az aszimmetrikus hidrogénezési reakció bázis jelenlétében könnyebben megy végbe. Az aszimmetrikus hidrogénezést semleges közegben, sőt sav jelenlétében is végrehajthatjuk, ': , előnyösen azonban úgy járunk el, hogy a reakcióelegyhez kis mennyiségű, legföljebb az akrilsav-származékkal ekvivalens mennyiségű bázikus anyagot adunk. Rendkívül meglepő az a jelenség, hogy kismennyiségű bázis még savas közegben is nagymértékben fokozza a reakciót. Ezzel összhangban azt tapasztaltuk, hogy igen kis mennyiségű akrilsav-só képződése is elegendő a reakció jelentős fokozásához. A reakcióban bázisként pl. tercier bázisokat, így trietüamint, továbbá nátriumhidroxidot alkalmazhatunk. Csaknem valamennyi olyan bázikus anyagot felhasználhatunk, amely . karbonsavakkal sót képez. A komponensek beadagolása után a reakcióelegyhez á 0-helyettesített- a- acüamido- akrilsav moláris mennyiségére vonatkoztatva 1-5-szörös mennyiségű, vagy a kívánt mértékű redukció biztosításához szükséges mennyiségű hidrogént adunk. A reakciót a felhasznált ^-helyettesített -a-acílamidoakrilsav típusától, a katalizátor minőségétől, a hidrogénező készülék méreteitől, a komponensek mennyiségétől, valamint az oldószer és/vagy a bázis mennyiségétől függően különböző nyomáson hajtjuk végre. ,, A reakciót kis nyomáson - pl. atmoszférikus, vagy annál kisebb nyomáson - vagy nagyobb nyomáson egyaránt végrehajthatjuk. A reakciót rendszerint -20 C° és 110 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót magasabb hőmérsékleteken is végrehajthatjuk, ebben az esetben azonban fokozott mértékben léphetnek fel mellékreakciók. A reakció végpontját szokásos módon határozzuk meg. A reakció lezajlása után az oldószert eltávolítjuk, és a katalizátort és a terméket ismert módon elkülönítjük. Igen sok természetes anyag és gyógyszer optikailag aktív. Ezekben az esetekben rendszerint vagy csak a D, vagy csak az L enantiomer hatásos. E vegyületek ismert szintézise során a kapott terméket külön lépésben a tiszta enantiomerekre kellett szétválasztani. Ez a szétválasztás hosszadalmas, időigényes és költséges művelet. A találmány szerinti eljárással optikailag aktív termékeket állíthatunk elő, és így az enantiomerek szétválasztásával kapcsolatos munka nagy részét megtakaríthatjuk. További előnyt jelent, hogy a kívánt enantiomert a szokásosnál jobb hozammal kapjuk, ugyanakkor a nem-kívánt enantiomer hozama csökken. Az a-áminosavak kívánt enantiomerjeinek előállítása során a megfelelő íJ-helyettesített- a- acilamido-akrilsav-származékokat a találmány szerinti eljárással hidrogénezzük, majd az a-helyzetű amino-csoporthoz kapcsolódó acil-csoportot, és az esetleges egyéb védőcsoportokat ismert módon lehasítjuk. 3