164731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-amidoxim-O-karbamátok előállítására
7 164731 8 genid inert oldószerben készült oldatát fokozatosan hozzáadjuk az amidoxim és a protonakceptor keverékének rendszerint inert oldószerben készült oldatához. A megfelelő oldószerek közül példaként megemlitjUk a szénhidrogéneket, a halogénezett szénhidrogéneket és az étereket. A protonakceptor alkalmazása nem feltétlenül szükséges, de célszerű. 3. példa: N-metüheptanamidoxim-0-(dimetilkarbamát) előállítására (IX képlet, azaz az I általános képletben R=hexil-, R1=R 3 =R 4 =metilcsoport, R 2 = =hidrogénatom). 4,7 g N-metilheptanamidoxim és 1,44 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenziő keverékét 30 percen át keverjük 50 ml tetrahidrofuránban. Ezután 3,23 g dimetilkarbamoil-klorid 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, majd a reakciókeveréket keverjük és visszafolyatás közben forraljuk 2 órán át. A nátriumkloridot kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék kristályos N-metilheptanamidoxim-O-(dimetilkarbamát)-ról petroléteres mosással eltávolítjuk az ásványolajat. Hasonló módon N-metilbutanamidoximből és dimetilkarbamoil-kloridból kiindulva N-metilbutanamidoxim-0-(dímetilkarbamát)-ot kapunk. Op.: 64-68°C. Analízis képlet szerint számítva C=51,31%; H=9,15%; N=22,44%; talált értékC=51,37%; H=9,08%; N=22,48%. 4. példa: N-metilpentanamidoxim előállítása (6. reakció egyenlet). A) 23 g hidroxilamin-hidrokloridot feloldunk 120 ml forró metanolban és az oldatot hagyjuk 40°C-ra lehűlni. Ugyancsak 27 g káliumhidroxidot oldunk forró metanolban és hagyjuk az oldatot 40°C-ra lehűlni. A káliumhidroxid-oldatot cseppenként hozzáadjuk (nitrogén alatt) a hidroxilamin-hidroklorid oldatához. Ezután 11,5 g N-metiltiovaleramid 50 ml metanolban készült oldatát adjuk a keverékhez, majd a reakcióelegyet felmelegítjük és egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, szűrjük. A szUrletet bepárolva 4,7 g N-metilpentanamidoximot kapunk. Hexan-benzol elegyből átkristályositva az op: 69-72°C. B) A kapott N-metilpentanamidoximot a 2.példa szerint metilizocianáttal reagáltatva N-metil -pentanamidoxim-0-(metílkarbamát)-ot kapunk, op: 55-57°C. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott amidoximok előállíthatók a megfelelő 3-alkü-4--acetil-l,2,4-oxadiazolin-5 vegyületek redukciójával D'Alo, II Farmacao ed. Se. 21, Fasc. 5, 346 (1965) szerinti eljárással is, vagy a megfelelő 3-alkil-4-metil-l,2,4-oxadiazolin-5 vegyületek utján is. Ezeket az előállítási változatokat további példákon mutatjuk be. 5. példa: 9,2 g (0,05 mól) 3-butil-4-acetil-l,2,4--oxadiazolin-5 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 5,7 g (0,15 mól) litium-aluminium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához. A reakciókeveréket felmelegítjük és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd etilacetáttal kezeljük és megszűrjük. A szilárd maradékot kétszerforró benzollal extraháljuk, végűi az egyesitett extraktumot bepároljuk. 3,2 gN-metilvaleramidoximot kapunk, op: 69-70°C, kitermelés 49%. Az infravörös spektrumban abszorpciót kapunk 1648 cm'-^-nél (-C=N), széles abszorpció van 2800-3200 cm"1 között (=N-OH) és abszorpció van 3300 cm_1 -nél (-NH). Analízis C^H^I^O képlet szerint számítva: C=55,35%; H=10,84%; N=21,52%; talált értékC=55,03%; H=10,98%; N=21,31%. 6. példa: A. 20 g (0,14 mól) 3-butil-l,2 s4-oxadianolin-5-ont, 5,6 g (0,14 mól) nátrium-hidridet és 20 g (0,14 mól) metiljodidot 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, majd bepároljuk. 16 g 3-butil-4-metil-l, 2, 4-oxadiazolin-5-ont kapunk, kitermelés 72%. Infravörös abszorpció van 1775 cm_1-nél (C=0) és 1599 cmnél (£=rf). ' B. 7,8 g (0,05 mól) nyers 3-butil-4-metll-1,2,4-oxadiazolin-5-on 60 ml 10%-os nátriumhidroxid és 70 ml etilalkohol keverékét felmelegítjük és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd ecetsavval semlegesítjük és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot forró benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot bepároljuk, majd benzol-hexán elegyből történő átkristályositás után 1,5 gN-metilvaleramidoximot kapunk, op: 70-72°C, kitermelés 23%. A vegyület infravörös spektruma azonos egy hitelesített mintáéval. A találmány szerinti eljárással készült uj vegyületek a hipertenzió kezelésére alkalmazhatók bármilyen utón, amely biztositja, hogy az aktiv összetevő érintkezésbe kerüljön a hatás kifejlődésének helyével melegvérű állatokban. Például az alkalmazás lehet parenterális, azaz szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális. E helyett vagy az alkalmazás módjának változtatásaként az alkalmazás történhet perorálisan is. A találmányi leírással összefüggésben melegvérű állaton értjük az állatvilág valamennyi tagját, amelynek homeosztatikus mechanizmusa van, beleértve az emlősöket és madarakat. Az adagolás mértéke függ a recipiens egyed korától, egészségi állapotától és súlyától, a betegség kifejlettségének mértékétől, a konkurrens kezelés módjától, ha ilyen esettel állunk szemben, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatás természetétől. Általában az aktiv anyagra számi-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
