164705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimetrikus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek előállítására koronária tágító és vérnyomás-csökkentő hatás

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja:. IV. 10. BA-2729 Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. IV. 10. (P21 17 571.3) Közzététel napja: 1973. XI. 28. Megjelent: 1975. V. 31. 164705 Nemzetközi osztályozás: C o7 d 29/40 / , Feltalálók: Dr. MEYER Horst vegyész, Wuppertal-Elberfeld, Dr. BOSSERT Friedrich vegyész, Wuppertal-Elberfeld, Dr. VATER Wulf farmakológus, Opladen, Dr. STOEPEL Kurt farmakológus, Wuppertal-Vohwienkel, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Bayer Ág., Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás aszimmetrikus l,4dihidropiridindikarbonsav-észterek előállítására 1 A találmány tárgya több eljárásváltozat uj, aszimmetrikus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek, valamint ezekből készitett koronáriatágitó hatású gyógyszerek előállítására. Ismert, hogy a 2,6-dimetil-4-fenil-l ,4-dihidro- 5 piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter előállítható benzilidén-ecetsav-etilészter és ß -aminokrotonsav-etilészter vagyacetecetsav-etilészter, valamint ammónia reakciójával. [Knoevenagel, Ber. .31, 743 (1898)]. Ezzel a módszerrel szimmetrikus di- 10 hidropiridin-származékok állíthatók elő. Az aszimmetrikus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek előállitása eddig ismeretlen volt. Azt találtuk, hogy az I általános képletli uj, aszimmetrikus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-ész- 15 terek, mely képletben R jelentése fenilcsoport, - mely nitrocsoporttal, ciáncsoporttal vagy rövidszénláncu alkiltiocsoporttal van helyettesítve és adott eset- 20 ben még halogénatommal is helyettesítve lehet, - vagy lehet helyettesitetlen naftil-, kinolil-, izokinolil-, tenil-, furil- vagy pirrilcsoport, vagy adott esetben rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesitett piridil- 25 csoport, vagy rövidszénláncu alkoxicsoporttal helyettesitett pirimidilcsoport és Rj és Rg jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen metil- vagy etilcsoport és R9

és R. jelentése egymástól különböző, neveze- 30 tesen egyenes- vagy elágazó rövidszénláncu alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, 5-6 tagú cikloalifás csoport, aholis az alkilcsoport adott esetben rövidszénláncu alkoxicsoportokkal lehet helyettesítve, erős koronáriatágitó hatással és vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkeznek. ^^^ Azt találtuk továbbá, hogy az I aTtalános képletli aszimmetrikus 1,4-dihidropirídin-dikarbonsav-észterek előállíthatók II általános képletu jb-letokarbonsav-észterek, mely képletben «m R, Rj és R2 jelentése megegyezik az előbbiekkel és 111 általános képletü enamino-kaibonsav-észterek, mely képletben ^pj^ R, és R^ jelentése megegyezik az előbbiekkel, vagy ammónia és IV általános képletu /3-ketokarbonsav-észterek, mely képletben az előbbiekkel, oldószerben véges R4 jelentése megegyezik vizben vagy inert szerves zett reakciójával. A találmány szerinti aszimmetrikus 1,4-dihidro'piridin-származékok meglepően, lényegesen magasabb koronáriatágitó hatást mutatnak, mint a technika jelenlegi állásából ismert szimmetrikus 1,4--dlhidropiridin-származékok. A találmány szerinti vegyületek tehát a gyógyszerek számát gazdagítják. Kiindulási anyagként alkalmazott 3'-nitrobenzilidén-acetecetsav-metilészter és ß -amino-kroton-164705