164696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-bifenilil)-1-butanol előállítására
5 164696 6 ziónak a talpba injektálásával idéztük elő. A láb vastagságát Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] szerint mértük. 120-150 g súlyú hím FW patkányokba az ödéma előidézése előtt 30 perccel gyomorszonda 5 segítségével vittük be a vizsgálandó anyagot. Az ödéma előidézése után 5 órával a megállapított dagadási értékeket összehasonlítottuk, a vizsgált anyagot kapott kontroll állatok lábdagadásának értékeivel. A különböző adagokkal elért gátlás 10 százalékos értékét grafikusan extrapolálva állapítottuk meg azt az adagot, amely a duzzadás 35%-os csökkenését idézte elő (ED35). b) Patkány hátsóláb karragenin-ödémája 15 Az ödémát Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] szerint 0,85%-os vizes nátriumklorid oldattal készült 0,05 ml 1%-os karragenin-oldatnak a talpba injek- 20 tálasával idéztük elő. A vizsgálandó anyagokat az ödéma előidézése előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémát gátló hatás értékelésére az ödéma előidézése után 3 órával mért értéket használtuk fel. A többi kísérleti körülmény a kaolin- 25 ödémánál alkalmazottakkal azonos volt. c) Fekélyt keltő hatás A fekélyt keltő hatást 130-150 g súlyú, 1:1 30 arányban mindkét nemű FW 49 patkányokon vizsgáltuk. A fekélyt keltő hatás szempontjából vizsgáim kívánt anyagokat az állatokba 3 egymás után következő napon, naponta egyszer, tilózban 35 eldörzsölve gyomorszondán át adtuk be. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat megöltük, és a gyomor és a nyombél nyálkahártyáját fekélyre vizsgáltuk. Az EDS0 mutatószámot Litchfield és Wileoxon [J. Pharmacol, exp. 40 Therap. 96, 99 (1949)] szerint, a különböző adagok beadása után legalább egy fekélyt mutató állatok százalékos arányából számítottuk ki. d) Akut toxicitás 135 g átlagsúlyú, egyenlő arányban hím és nőstény állatokból álló FW 49 patkánycsoportokba perorálisan beadott vegyületeknél meghatároztuk az LD50 mutatószámot. A vegyületeket tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LD50 mutatószám kiszámítását lehetőleg Litchfield és Wileoxon (L.: előző idézet) szerint: a különböző adagok következtében 14 napon belül elhullt állatok százalékos arányából számítottuk ki. e) Terápiás indexek A terápiásán használható adag tartományának szélességét jelző terápiás indexet úgy számítottuk ki, hogy a patkányokban meghatározott fekélyt keltő ED50, illetőleg" perorális LD50 mutatószámot elosztottuk a patkányokon kaolin-ödéma és karragenin-ödéma próbák segítségével meghatározott izzadmányellenes hatás mutatószámával. (ED35 ). Az ezekbén a próbákban kapott eredményeket az 1. és 2. táblázatokban foglaltuk össze. A találmány szerinti új vegyület a kívánatos gyulladásellenes hatás tekintetében felülmúlja a fenilbutazont. Ennek a vegyületnek toxicitása és fekélyt keltő hatása nem fokozódik olyan mértékben, mint ami az erősebb gyulladásellenes hatás következtében várható lenne. Az ebből következő lényegesen kedvezőbb terápiás hatásszélessége határozottan kedvezőbb lesz, mint a fenilbutazoné. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki. 1. táblázat Anyag Kaolinödéma ED35 p.o. mg/kg Karrageninödéma ED35 p.o. mg/kg Akut toxicitás patkányokon LD50 p.o. Fekélyt keltő hatás patkányokon ED50 P-o. mg/kg Elviselhetőség határa 95% valószínűséggel mg/kg Elviselhetőség határa 95% valószínűséggel fenilbutazon 58 69 4-(4-bifenilü)-l-butanol 9,6 9,8 864 830 2. táblázat 793-942 703-974 106 48,3 82-138 42,2-55,3 Anyag Izzadmány ellenes hatás ED3S+ mg/kg+ Akut Fekélyt toxicitás keltő hatás LD50 ED S0 mg/kg mg/kg Terápiás index Toxikus és izzadmány- Fekélyt keltő és izzadmányellenes hatás viszonya ellenes hatás viszonya LDS0 /ED 3S ED 50 /ED 3S fenilbutazon 63,5 864 106 13,6 1,7 4-(4-bifenüil)-l-butanol 9,7 830 48,3 85,5 4,99 x)A kaolin-ödéma ED3S és a karragenin-ödéma ED 35 mutatószámainak viszonya. 3
