164690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-5N-oxidok előállítására
5 164690 6 ves savak, így például rövidszénláncú karbonsavak (ecetsav, propionsav) és szerves szulfonsavak (p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav). A fentiekben részletesen ismertetett műveleti lépésnél a gyűrűzárási reakció vízkilépéssel történik, 5 miközben a kívánt I általános képletű vegyület képződik. Magas termelési hányad elérésére a gyakorlatban előnyös az első műveleti lépésnél képződő II általános képletű intermedier vegyület elkülönítése 10 nélkül az első és második műveleti lépést közvetlenül egymás után végezni. Például a kívánt I általános képletű vegyület előállítható, ha először a megfelelő III általános képletű vegyületet hidroxilaminnal reagáltatjuk, amikoris az 15 első műveleti lépés reakcióelegyében a megfelelő II általános képletű intermedier vegyület képződik, majd e vegyület elkülönítése nélkül az első műveleti lépésnél kapott reakcióelegyet melegítjük. Továbbá a gyakorlatban az is előnyösnek mu- 20 tatkozik, ha a reakciólegyhez megfelelő időben a második műveleti lépés, azaz a gyűrűzárási reakció meggyorsítására valamilyen fent említett savat adagolunk. A sav beadagolása a III általános képletű vegyület és a hidroxilamin közötti reakció 25 beindulása után, vagy a II általános képletű intermedier vegyület és az I általános képletű végtermék elegyének kezdődő kialakulása során bármely, megfelelően megválasztott időpontban megtörténhet. A III általános képletű vegyületek- 30 bői a II általános képletű vegyületek, valamint az utóbbiakból az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakció vékonyrétegkromatográfiával könnyen követhető. Abban az esetben, ha az I általános képletű 35 vegyületeket mint szabad bázisokat állítottuk elő, szükség esetén a megfelelő savaddíciós sóikat önmagában ismert módon a megfelelő savval végzett kezeléssel állítjuk elő. Ilyen savak lehetnek például a szerves savak, így a bórkősav és 40 a borostyánkősav, vagy szervetlen savak, így a sósav, a hidrogénbromid és a kénsav. Az így előállított I általános képletű vegyületek, valamint megfelelő savaddíciós sóik a központi idegrendszerre hatnak, így izoméi- 45 ernyesztő, görcsoldó, fájdalomcsillapító, nyugtató és altató hatásúak, és így mint izomelernyesztő, görcsoldó, fájdalomcsillapító, nyugtató és altató hatású ^gyógyszerek hasznosíthatók. Az I általános képletű vegyületek valamint 50 gyógyászatilag elviselhető sóik önmagukban orálisan vagy parenterálisan. vagy —amennyiben szükséges - gyógyászatilag elviselhető hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal összekeverve megfelelő gyógyászati készítmények, így porok, 55 granulátumok, tabletták, kúpok, szirupok és injekciós készítmények formájában alkalmazhatók. Dózisuk az I általános képletű vegyület jellegétől és a megbetegedés szimptómáitól függően változhat, általában a napi dózis felnőtt embernél mintegy 60 1-30 mg. Az I általános képletű vegyületek intermedierek más, a központi idegrendszerre ható gyógyszerek, így a 4-hidroxi- vagy a 4-alkoxi-triazolo-benzodiazepinek előállításánál. 65 A III általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók például a „D" reakcióvázlatban bemutatott eljárással is (189 023 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, elsőbbsége: 1971. X. 13.). A „D" reakcióvázlatban R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot, R3 és R 4 azonos vagy eltérő jelentésű rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, X, R és az A és B gyűrűk jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Kiindulási vegyületek (III általános képlet) előállítása A) példa 5-klór-2-(3-klórmetil-s-triazol-4-il)-benzofenon a) 34,7 súlyrész 2-amino-5-klór-benzofenon 100 térfogatrész hangyasawal készült oldatát másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a hangyasav feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillálási maradékot 30 térfpgatrész etilacetátban oldjuk, nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A desztillálási maradékot n-hexánnal kezelve halványsárga 5-klór-2-formamido-benzofenon kristályokat kapunk. A kristályokat etanolból átkristályosítva halványsárga szemcséket kapunk 92,5—93 C° olvadásponttal. Termelési hányad: 98%. Elemzési eredmény Ci4 H 10 ClN02 képletre vonatkoztatva? számított: C = 64,74%, H = 3,88%, N = 5,39%. talált: C = 64,84%, H = 3,55%, N=5,16%. b) 2,7 súlyrész 5-klór-2-formamido-benzofenon 40 térfogatrész etanollal készült oldatához 2,5 térfogatrész hidrazinhidrátot adunk, majd az így kapott elegyet 20 percen át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűtés után a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 3-amino-6-klór-3,4-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-kinazolint kapunk, melynek kristályai 189—192 C°-on olvadnak meg. Termelési hányad: 95%. Elemzési eredmény Ci4 Hi 2 ClN 3 0 képletre vonatkoztatva: számított: C = 61,43%, H = 4,42%, N = 15,35%. tálát: C = 61,34%, H = 4,22%, N = 15,22%. c) A fenti módon kapott kristályok 68,4 súlyrészéből, 75 súlyrész vízmentes nátriumkarbonátból, 600 térfogatrész vízből és 600 térfogatrész kloroformból álló keveréket só-jég keverékkel lehűtünk, majd a keverékhez 30 perc leforgása alatt cseppenként 60 térfogatrész klór-3
