164687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-hidroxi-2-(3-trifluormetil- anilino)- piridin-3-karbonsav előállítására

3 164687 4 és alkáliföldfémek, például nátrium, kálium vagy kalcium sói, a szerves bázisokkal, például dietanolaminnal képzett sók stb. A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki. 1. példa 5-Hidroxi-2-(3-trifluormetil-anilino)-piridin-3-karbonsav 1,08 g 2-amino-3-metil-piridin 5,0 ml 98%-os kénsawal készített oldatát 0,73 ml 90%-os salétromsav és 0,75 ml 98%-os kénsavelegyével reagáltatjuk, és a hőmérsékletet 10 óra hosszat —15 és 45° között tartjuk. Ezután a reakciókeverékhez 1,0 ml 90%-os salétromsavat adunk, lassan 3,5 ml vízbe öntjük, 60 percig forraljuk, majd a reakciókeveréket jégre öntjük, és a terméket szűréssel elválasztjuk. így 1,54 g (80%) 2-hidroxi-3-metil-5-nitropiridint kapunk. Olvadáspontja 228-229°. Ezt a vegyületet 3,3 ml foszforoxikloriddal 10 óra hosszat visszafolyatás közben melegítve 3,45 g 2-klór-3-metil-5-nitropiridint kapunk. Olvadáspontja 97°. A reakciókeveréket 7,58 g káliumpermanganáttal vizes oldatban 50-90°-on oxidálva 5,0 g 2-klór-5-nitropiridin-3-karbonsavhoz jutunk. Ezt 80 ml tömény sósavban oldott 190 g ón(II)kloriddal 30-90°-on 30 percig melegítve a megfelelő aminná redukáljuk. Az így kapott 5-amino-2-klór-piridin-3-karbonsavat nátriumnitrit oldattal híg sósavban 0—10°-on 1 óra hosszat diazotáljuk. A nátriumnitritet mérsékelt 20-100% feleslegben alkalmazzuk. Az oldat hőmérsékletét 60—80°-ra emeljük, hogy a diazóniumsót a megfelelő hidroxivegyületté alakítsuk. Ezt a vegyületet, az 5-hidroxi-2-klór-piridin-3-karbonsavat etoxietanolban, 3-trifluormetil-anilin csekély feleslegének jelenlétében 5 óra hosszat 100°-on melegítjük, majd az 5-hidroxi-2-(3-trifluormetil-anilino)-piridin-3-karbonsavat ismételt savas-bázisos kicsapással elkülönítjük. Olvadáspontja 247-248° (bomlik). Kitermelés: 68%. 2. példa Perorális beadásra alkalmas kapszulákat a következő alkotórészekből állítunk elő: 5-hidroxi-2-(3-trifiuormetil-anilino)-piridin-3-karbonsav Kukoricakeményítő 250 g 25 g 50 55 talkum magnéziumsztearát laktóz 25 g 7g 3g. 5 Mindezeket az alkotórészeket alaposan összekeverjük, majd 1000 kapszulába szétosztjuk, minden kapszula 250 mg hatóanyagot és összesen 310 mg anyagot tartalmaz. 10 15 3. példa 250 mg hatóanyagot tartalmazó lakkbevonatos tablettákat a következő alkotórészekből készítünk: 5-hi droxi-2-(3-trifluorrnetil-anüino)-piridin-3-karbonsav 250 g „Avicel" (mikrokristályos cellulóz) 60 g 20 alginsav 20 g hidroxipropilmétilcellulóz 5,4 g nátriunüaurilszulfát 0,54 g magnéziumsztearát 0,82 g laktóz 13,24 g. 25 Az 5-hidroxi-2-(3-trifluormetil-anilino)-piridin-3-karbonsavat, az „Avicel"-t és a laktózt alaposan összekeverjük, majd a hidroxipropilmetilcellulózból és a nátriumlaurilszulfátból 110 ml vízzel granu-30 láló oldatot készítünk, és a keveréket ezzel az oldattal granuláljuk, majd megszárítjuk. A száraz granulátumot 1,4 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és az egészet összekeverjük. Az így kapott keveréket 35 350 mg súlyú tablettákká sajtoljuk, és az egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat bevonjuk, 3 tf. metilénklorid és 1 tf. metanol elegyét porlasztva rá, amely 5 tf% hidroxipropilmetil-cellulózt és PD C 5 sárga 40 festéket tartalmaz. Szabadalmi igénypontok: 45 1- Eljárás 5-hidroxi-2-(3-trifluormetil-anilino)piridin-3-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy 5-hidroxi-2-klór-piridin-3-karbonsavat 3-trifluormetil-anilinnal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként 5-hidroxi-2-(3-trifluorme til-anilino)-piridin-3-karbonsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. A kiadásért felel: a Kctagazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 2 756163-Zrínyi Nyomda