164683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-nitro-2-tiazol-karboxamidoxim és származékai előállítására
3 164683 4 ammóniumsóik orálisan alkalmazhatók, például egér esetében napi 5-25 mg/kg mennyiségben 2-4 adagra osztva. A hatóanyag kikészíthető egységenként 10-250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká, kapszulákká vagy elixirekké oly 5 módon, hogy a hatóanyagot a szokásos hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, illatosítószerrel és/vagy egyéb segédanyaggal keverjük. Az új vegyületek helyileg is alkalmazhatók, például dermatofitozis kezelésére kenőcs, krém vagy 10 emulzió alakjában 0,01-3 s% koncentrációban. Az új vegyületek felhasználhatók felületi fertőtlenitőszerekként is. E célból 0,01—1 s% hatóanyagot iners szilárd anyagban vagy folyadékban, például vízben diszpergálunk, és porozó- 15 szerként vagy permetként alkalmazzuk. Bedolgozhatok azonkívül például szappanba vagy más tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony mosószerbe, például általános tisztításra, tejüzemek tisztítására vagy élelmiszer kezelő és feldolgozó béren- 20 dezések tisztítására. A Chemical Abstracts 58, 12528c referátum közleményt ismertet amidoximok előállítására vonatkozóan 2-tiazolkarbonsavnak és analógjainak 25 nátriumkarbonát jelenlétében hidroxilaminhidrokloriddal való reagáltatása útján. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 30 1. példa 1,5 g (10 mmól) 5-nitrotiazol-2-karbonitrilt (előállítását közli a J. Med. Chem. 1969. 303. 35 oldal) feloldunk 50 ml vízmentes etanolban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,86 g (12 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot, és 1 g (12 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 20 óra hosszat 40 keverjük. A kicsapódott sárga szinűű 5-nitro-2-tiazol-karboxamidoximot szűréssel elválasztjuk. A szüredéket vízzel hígítva további terméket kapunk. Olvadáspontja 213°. Kitermelés: 1,4 g. 45 2. példa 1,9 g (10 mmól) 5-nitro-2-tiazol-karboxamidoximot feloldunk 20 ml vízmentes dioxánban, és hozzáadjuk 1,9 g (11 mmól) klórecetsav- 50 anhidridnek az oldáshoz szükséges mennyiségű dioxánnal készült oldatát. A reakciókeverék narancssárga színe hamar eltűnik. A keveréket 2 óra hosszat 50°-on keverjük, további 20 percig^ 50°-on melegítjük, majd lehűtjük, és a dioxánt forgó 55 elpárologtatóban eltávolítjuk. A maradékot jeges vízzel alaposan mossuk, és metanolvíz elegyéből és utána n-butanolból átkristályosítjuk. Az így kapott O-klórace-1 rajz, 2 A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 756163-Zrínyi Nyomda 2 til-5-nitro-2-tiazol-karboxamidoxim 162—164°-on olvad. Kitermelés: 1,2 g. A 2. példában leírt eljárást követve, de a klórecetsavanhidrid helyett az alábbi táblázatban megadott R szubsztituenst hordó (RCO-CO)2 0 általános képletű anhidrid használva, az ugyanezt az R csoportot tartalmazó I általános képletű 5-nitro-2-tiazol-karboxamidot kapjuk. R Olvadáspont, C° Kitermelés, % -CH2 -Br 175-177 63 -CH3 197-199 87 -CH-C12 141-143 46 -CH2 CH 2 C1 150-152 58 -CH2 OC 2 H 5 140-143 81 -CH=CHCH3 205-207 62 p-klórbenzil- 182-185 79 2-furil- 219-222 65 5-nitro-2-furil 218-221 71 -C(CH3 ) 3 254-255 48 (2-norbornil)-klórmetil- 173 27 (1-adamantil)-klórmetil- 157 39 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a II képletű 5-nitro-2-tiazol-karboxamidoxim és I általános képletű származékai előállítására - az I általános képletben R adott esetben halogénatommal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, 2-norbornilcsoporttal vagy 1-adamantilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot, kevés szénatomos alkenilcsoportot, halogénfenil-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot, furilcsoportot vagy 5-nitrofurilcsoportot jelent -azzal jellemezve, hogy ai) 5-nitrotiazol-2-karbonitrilt egy bázis jelenlétében hidroxilaminnal vagy valamely sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott II képletű 5-nitro-2-tiazol-karboxamidoxirnot egy savlekötőszer jelenlétében iners oldószerben egy (R-CO)20 általános képletű savanhidriddel vagy R—CO—Hal általános képletű savhalogeniddel — ezekben a képletekben R a fenti jelentésű, és Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatjuk, vagy a2 ) a II képletű 5-nitro-2-tiazol-karboxamidoximot egy savlekötőszer jelenlétében iners oldószerben egy (R-CO)20 általános képletű savanhidriddel vagy R-CO-Hal általános képletű savhalogeniddel - ezekben a képletekben R a fenti jelentésű, és Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent •- reagáltatjuk. képlet
