164665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hexahidro-indenopiridinolok előállítására

7 164665 8 200 ml vízmentes benzolban oldott 21,6 g 2-metü-5-acetoxi-l,2,3,4,4a,9b-hexahidro-5H-indeno[l,2-c]piridinhez 30 perc alatt 50 ml benzolban oldott 40,7 klórhangyasav etilésztert csepegtetünk, miközben ahőmérséklet kb. 30°-ra emelkedik. Ezután 3 órahoszszat visszafolyatás közben forraljuk, ezalatt a kezdetben kivált csapadék nagy része újból feloldódik. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, előbb 150 ml vízzel, majd 2 ízben 150-150 ml n sósavval és ismét 2 ízben 100—100 ml vízzel kirázzuk, a benzolos réteget magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A sárga, viszkózus olajként visszamaradó nyers 2-etoxikarbonil-5-acetoxi-l,2,3,4,4a,9b-hexahidro-5H-indeno[l,2-c]piridint 250 ml butanolban oldott 25 g káliumhidroxiddal 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, 400 ml éterrel hígítjuk, és vízzel többször kirázzuk, amíg a mosóvíz semleges nem lesz. Magnéziumszulfát fölött való szárítás után a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. A 2-etoxikarbonil-1,2,3,4,4a,9b-hexahidro-5H-indeno[ 1,2-c]piridin-5-olt 190-200°-on, 0,1 torr nyomáson ledesztillálva gyengén sárga színű, viszkózus olajként kapjuk (a hőmérsékletet a légfürdőben mérjük). 2. példa 2-Benzil-l,2,3,4,4a,9b-hexahidro-5H-indeno[l,2-c]piridín-5-ol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált 3 g lítiumalumíniumhidridhez 10°-on hozzácsepegtetjük 29 g 2-benzil-l,2,3,4,4a,9b-hexahidro-5H-indeno[l,2-c]piridin-5-onnak 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcíókeveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk, 0°-ra hűtjük, és erős hűtés közben 13 ml telített vizes nátriumszulfát oldatot csepegtetünk hozzá. A csapadékot leszűrjük, és kétszer 100—100 ml forrásban levő tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített szűredékeket bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban ledesztüláljuk, amikoris a címben megnevezett vegyület 0,02 torr nyomáson 180—190°-on desztillál sárga viszkózus olaj alakjában, (a hőmérsékletet a légfürdőben mérve). A desztillátumot 50 ml etanolban oldjuk, és hozzáadjuk 15,1 g naf talin-1,5-diszulfonsavnak 50 ml etanollal készült oldatát. Az azonnal kristályosodó sót egy idő múlva szűrőre visszük, és etanollal mossuk: n-nátriumhidroxid oldattal és metilénkloriddal elkeverve felszabadítjuk a bázist. Ez szobahőmérsékleten színtelen, nyúlós gyanta. A hidrogénmaleinát etanolból való átkristályosítás után 167-169°-on olvad (bomlás közben). A kiindulási anyag a következőképpen készül. a) 4-Etoxikarbonil- 1-benzil-piridinium-br orrúd 375 ml etanolban oldott 226 g izonikotinsavetilésztert és 390 g benzilbromidot 18 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A lehűlt reakcióelegyhez étert adunk, amíg a kristályosodás megindul. A csapadékot több órai állás után szűrőre visszük, és éterrel alaposan átmossuk. A címben megnevezett vegyületet 168°-on bomlás közben olvadó higroszkópikus kristályok alakjában 5 kapjuk. b) l-Benzil-l,2,5,6-tetrahidroizonikotinsav-etilészter 10 1,4 liter metanolban oldott 326 g 4-etoxikarbonil-1-benzil-piridiniumbromidhoz —5° és 0° között 2 óra alatt részletekben 40 g nátriumbórhidridet adunk, és a keveréket 3,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metanolt 15 vákuumban teljesen eltávolítjuk, a maradékot 1 liter benzolban feloldjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. Az 1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidroizonikotinsav-etilészter 20 0,03 torr nyomáson 115—118°-on forr: n£,°= 1,5337. c) 1 -Benzil-3-fenil-izonipekotinsav-etilészter (izomer elegy) 25 • 30,9 g magnéziumforgácsra 120 ml vízmentes tetrahidrofuránt rétegezünk, hozzáadunk egy spatulahegynyi jódot és 30 ml-t 209 g brómbenzolnak 300 ml vízmentes toluollal készült 30 oldatából, majd a keveréket a reakció megindulásáig melegítjük. Ezután a brómbenzolos oldat maradékát olyan ütemben csepegtetjük a reakciókeverékhez, hogy az oldat állandóan forrjon (kb. 1 óra), és még 2 óra hosszat 35 visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott fenilmagnéziumbromid oldathoz 1 óra alatt —15°-on alapos keverés közben 150 ml vízmentes benzolban oldott 149 g 1-benzil-1,2,5,6-tetrahidroizonikotinsav-etilésztert csepegtetünk, a reakció-40 keveréket —15°-on még 1 óra hosszat keverjük, majd keverés közben 2 liter jéghideg 20%-os vizes ammóniumklorid oldatba öntjük. Kovaföldön átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 ízben éterrel, az egyesített szerves 45 fázisokat 3 ízben összesen 1 liter 10%-os vizes ecetsavval extraháljuk. A savas-vizes kivonatot jéghűtés közben vizes káliumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, a kivált bázisokat metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátriumsó klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött» szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 250 ml hexánnal eldörzsöljük, mire csekély mennyiségű 1 -benzil-4-benzoil-3-fenilpiperidin (olvadáspontj a 162°) kristályosodik ki. 55 A kristályokat szűrőre visszük, a szűredéket bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. A címben megnevezett vegyület 0,1 torr nyomáson 170-180°-on desztillál. 60 d) 2-Benzil-l ,2,3,4,4a,9b-hexahidro-5H-indeno[ 1,2-c]piridin-5-on 700 g polifoszforsavhoz 100°-on 68 g 1-benzil-65 3-fenilizonipekotinsav-etilésztert (izomer keverék) 4