164661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás digitális-szívglikozidok szelektív acetilezésére
3 164661 4 tisztítás során az acetil-vándorlás következtében csak rossz termeléssel lehet egységes terméket előállítani. Az egységes mono- vagy poliacetilezett Digitalis-szívglikozidok gyógyászati felhasználása ked- 5 vező biológiai hatásuk miatt előtérbe került, annak ellenére, hogy előállításuk nagy nehézségbe ütközik. A találmány célkitűzése a Digitalis-szívgliko- 10 zidok oly módon történő acetilezése, melynek során csak egyféle monoacetil — vagy egységes poliacetil-származék keletkezzék, ily módon a költséges utólagos tisztítás elkerülhető legyen, amely továbbá azzal a hátránnyal is jár, hogy 15 acetilvándorlást is okoz. A találmány alapja az a felismerés, hogy a cukorlánc acetilezését ecetsavanhidrid helyett ecetsavval kémiai vízelvonószerek jelenlétében is 20 elvégezhetjük, amely azzal az előnnyel jár, hogy a reakció egyértelműen megy végbe, tehát az egyes hidroxi-csoportok kis reakciókészségének különbsége is elegendő arra, hogy egységes terméket állítsunk elő. 25 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű dezglüko-Digitalis-szívglikozidok j3-hidroxicsoportjának szelektív acetilezésére valamint az (I) általános képletnek megfelelő 0-acetil-oxi ter- 30 mékből további szelektív acetilezéssel egységes /3-diacetil-származékok előállítására azzal jellemezve, hogy az acetilezést ecetsavval vagy ecetsavnak vízmentes oldószerrel készített oldatával kémiai vízelvonó anyag jelenlétében vé- 35 gezzük. A találmány értelmében oly módon járhatunk el, hogy valamely (I) általános képletű dezglüko-Digitalis-szívglikozidot vízmentes ecetsavban vagy 49 annak valamely oldószerrel, mint például alkilezett formamiddal, acetonitrillel, tetrahidrofuránnal, etilacetáttal vagy dioxánnal, előnyösen dimetilformamiddal, illetve piridinnel készült elegyében feloldunk. Az oldathoz keverés közben szoba- 45 hőmérséklet alatti hőfokon, előnyösen +10 C° alatti hőmérsékleten valamely karbodiimidet mint például diciklohexilkarbodiimidet adagolunk. A reakció befejezéséhez a reakcióelegyet felmelegítjük, majd a karbodiimid-származékból kelet- 50 kezett csapadékot eltávolítjuk. A szüredéket lehűtjük és intenzív keverés közben vízbe csurgatjuk. A kivált terméket rövid állás után szűrjük, kívánt esetben átkristályosítjuk. 55 A találmány szerinti eljárásban az acetilezéshez használt ecetsavat bármely feleslegben alkalmazhatjuk, mert a kívánt termék acetilezési fokát a vízelvonószer mennyisége szabja meg, ily módon az eljárás egyaránt alkalmazható /?-, valamint 60 poliacetiltermék előállítására. A /3-acetiltermék gyógyszerkénti alkalmazását például a Negwer, M.: Organisch-Chemische Arzneimittel und Ihre Synonyma című könyv (1971) 4899 sorszámú vegyülete írja le. 65 A találmány szerinti eljárás kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 0,78 g digoxint 5 ml vízmentes piridinben feloldunk és az oldatot +5 C°-ra lehűtjük, ezután 0,066 ml tömény ecetsavat adunk hozzá, majd erőteljes keverés közben részletenként 0,27 g di-ciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. 30 percig tartó keverés után az oldatot 40 C°-ra melegítjük, majd a reakció folyamán keletkezett di-ciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket +6 C°-ra lehűtjük és intenzív keverés közben 64 ml desztillált vízbe csurgatjuk. A keletkezett csapadékot rövid állás után szűrjük majd kristályosítjuk. Kitermelés: 0,60 g j3-acetil-digoxin. (odio^+ZO" (c = l, piridinben) 2. példa: 0,78 gitoxint 5 ml vízmentes piridinben feloldunk és a továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. Kitermelés: 0,63 g 0-acetil-gitoxin. (")?o =+ 26° (c = l, piridinben) 3. példa: 0,78 g digitoxint 5 ml vízmentes piridinben feloldunk és továbbiakban az 1. példában leírtak alapján járunk el. Kitermelés: 0,60 g |3-acetil-digitoxin. (0)20 = + 26° (c = 1, metanolban) 4. példa: 0,82 g j3-acetil-digoxint 5 ml piridinben feloldunk, az oldatot +5 C°-ra lehűtjük és 0,07 ml tömény ecetsavat csepegtetünk hozzá. Ezután erős keverés közben 0,27 g di-ciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. 3 órai keverés után az oldatból kivált di-ciklohexil-karbamidot szűrjük és a szűrletet 60 ml desztillált vízbe csurgatjuk. A kivált terméket szűrjük, majd kristályosítjuk. Kitermelés: 0,70 g a,j3-diacetil-digoxin. (0)20 =+ 25° (c= 1, piridinben) 5. példa: 0,78 g digoxint 5 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot +5 C°-ra lehűtjük, ezután 0,066 ml tömény ecetsavat hozzáadunk, majd 0,27 g di-ciklohexil-karbodiimidnek 3 ml piridinnel készített oldatát csepegtetjük, erős kevertetés közben az oldathoz. Továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. Kitermelés: 0,60 g |3-acetil-digoxin. (a)?o = + 30,0° (c = 1, piridinben) 2
