164661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás digitális-szívglikozidok szelektív acetilezésére

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 164661 fel Bejelentés napja: 1972. VI. 05. (RI-468) Közzététel napja: 1973. X. 27. Megjelent: 1975. XI. 29. Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/02,167/28 H^**S^ü^l Bejelentés napja: 1972. VI. 05. (RI-468) Közzététel napja: 1973. X. 27. Megjelent: 1975. XI. 29. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1972. VI. 05. (RI-468) Közzététel napja: 1973. X. 27. Megjelent: 1975. XI. 29. Feltalálók: Wolf Lajos okleveles gyógyszerész 50%, Magó Istvánná (szül. Karácsony Erzsébet) okleveles vegyész 50%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt, Budapest Eljárás Digitalis-szívglikozidok szelektív acetilezésére 1 A találmány tárgya eljárás a Digitalis-szívglikozidok szelektív acetilezésére. A Digitalis-szívglikozidok biológiai aktivitása és gyógyászati értéke nagymértékben függ az aglikonon és cukorláncon levő hidroxicsoportok vagy 5 azok észterezése esetén a szubsztituensek számától és helyzetétől. A természetben a Digitalis-szívglikozidoknak elsősorban a cukorláncon szubsztituált monoacetil-származékai fordulnak elő. Szintetikus úton 10 már egyéb acetilvegyületet is előállítottak. (749.680 számú belga szabadalmi leírás.) Ismeretes, hogy az acetil-dezglüko-glikozidok, a Digitalis lanata (EHRH.) és más digitalis species genuin-glikozidjai a és ß módosulatban fordulnak 15 elő. Az acetilcsoport a szomszédos hidroxicsoportra átvándorolhat, vagyis az a és ß módosulatok egymásba átalakulhatnak. Ezt az átalakulást gyorsítja, ha például az izolálási eljárás során az oldat alumíniumoxiddal, vagy szilikagéllel 20 érintkezik. [Chem.Pharm. Bull. 17, 1456 (1969)]. Hasonló nehézség lép fel a szintetikusan előállított acetil-termékek kinyerése során is. Az ismert szintetikus eljárások szerint az acetilezést katalizátor jelenlétében ecetsav- 25 anhidriddel végzik, amelyet kellő feleslegben kell alkalmazni ahhoz, hogy acetilezetlen származék ne maradjon vissza. [Pharm.Bull. 5, 2, 173 (1957)]. Az eljárásnak az a hátránya, hogy a nem reagált, feleslegben maradt ecetsavanhidrid viszont acetil- 30 származékok keverékének keletkezését okozza, és a kívánt. acetilezési fokú vegyület izolálása során még acetil-vándorlás is bekövetkezik. [Chem. Pharm. Bull. 17, 7, 1456 (1969)]. A szelektív acetilezést az gátolja, hogy a cukorláncon lévő hidroxi-csoportok reakciókészsége nem mutat elegendő különbséget ahhoz, hogy egységes termék legyen előállítható. Az (I) általános képletű dezglüko-Digitalis-glikozidok cukorrészben lévő 4 acilezhető hidroxi-csoportjának reakciókészsége a következő sorrendet adja: ß>a>y = 8 - e képletben Dg digjtoxigenin, gitoxigenin vagy digoxigenincsoportot, Rot,R/?Ry és R5 acetilezhető hidroxi-csoportot jelent -(Arch.Pharm. 321-334. (1969.) Ez a különbség azonban nem elegendő ahhoz, hogy bármely ismert eljárás szerint (78.564 számú NDK-beli és 1.252.202 számú NSZK-beli szabadalmi leírás) egységes termék keletkezzék. Az Arch, der Pharm. 302, 322 (1969) oldalán található közlemény a keverék-termékek képződéséről azt írja, hogy a gitoxin piridines közegben végzett, elővigyázatosan vezetett acetilezése esetén is három monoacetil-termék a^ és 16, két diacetil-termék a, 16 és j3 16 és egy triacetil-termék aß 16 keletkezik. A keverékekből a 164661