164615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás digitoxigenin-3-(alfa-L- raminozid-4'-acilátok) és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 164615 JÉjik. Nemzetközi osztályozás: Igl Bejelentés napja: 1972. VIII. 17. (HO-1508) C 07 c 173/02 ^^ Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. VIII. 19. (P 21 41 599.6) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1973. X. 27. Megjelent: 1975. X. 31. Feltalálók: Dr. Stäche Ulf ich vegyész, dr. Haede Werner vegyész, Hofheim/Taunus, dr. Fritsch Werner vegyész, Neuenhain/Taunus, dr. Radscheit Kurt vegyész, Kelkheim/Taunus, Prof. dr. Lindner Ernst orvos, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Farbwerke Hoechst AG., vormals Meister Lucius et Co. Brüning, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás digitoxigerűn-3-(a-L-ramnozid-4'-acilát)-ok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására A találmány tárgyát képező eljárással előállított új vegyületek a digitoxigenin-3-(a-L-ramnozid-4'acilát)-ok előállítása a ramnóz-gyökben lévő 4'hidroxil-csoport közvetlen szelektív észterezésével nem végezhető el. Az észterezés azonban meglepő módon sikerül a 2'- és 3'-helyzetben lévő cisz-helyzetű hidroxil csoportok ciklusos származékon keresztül történő védelmével, a védőcsoportok végül ismét könnyen lehasíthatok és a végterméket jó hozammal és jó tisztasági fokon lehet előállítani. A találmány tehát a digitoxigenin-3-(a-L-rammozi) (Evomonosid) 4'-acilátjainak előállítására vonatkozik, amelyek az I általános képlettel jellemezhetők és ahol Rj szubsztituens jelentése 1—8 szénatomos alifás, cikloalifás, aralifás vagy aromás acil-gyök. A találmány tárgyát képező eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására azzzal jellemezhető, hogy a digitoxigenin-3-(a-L-ramnozid)-ot valamely ortokarbonsav-észterrel történő reakció útján egy II általános képletű digitoxigenin-3-(a-L-ramnozid-2',3'-ortokarbonsavészter)-vegyületté — ahol R2 szubsztituens hidrogénatom vagy valamely 1-3 szénatomos alkil-gyök, ezzel egyidejűleg R3 2-4 szénatomos alkoxi-gyök, mimellett R2 és R 3 fordított jelentésű is lehet -alakítjuk át, majd a kapott vegyületet egy III általános képletű karbonsavanhidriddel vagy egy IV általános képletű karbonsavhalogeniddel — ahol R4 szubsztituens 1-7 szénatomos alifás, cikloalifás, aromás vagy aralifás szénhidrogén-gyök, Hal = klór-, bróm- vagy jód-atom - kezeljük valamely szerves bázis jelenlétében, végül a 2',3'-or-5 tokarbonsav-észter-csoportot savaskezeléssel ismét lehasítjuk. Az első eljárási lépésben a ciszhelyzetű 2'- és 3'-hidroxil-csoportokat ciklusos származékká történő átalakítással védjük. Ebből a célból az 10 Evomonosidet célszerűen egy inert szerves oldószerben, előnyösen dioxánban, tetrahidrofuránban, formamidban, benzolban vagy toluolban oldjuk, végül a 2',3'-ortokarbonsavészterré történő átalakítás céljából valamely kismolekulasúlyú orto-15 karbonsav-észtert, mint előnyösen hangyasavortometil- vagy -etilésztert, továbbá ecetsavortometil- vagy -etilésztert vagy propionsavortometil- vagy -etilésztert adunk hozzá. Az átalakítás céljából katalitikus mennyiségben egy 20 szervetlen vagy szerves savas hatású reagens, mint pl. sósavat, kénsavat, p-toluolszulfonsavat, bórtrifluorid-éter-komplexet, cinkkloridot, rézszulfátot, piridin-hidrokloridot adunk a reakcióelegyhez és azt 0,5—48 óra hosszat 0 C° és az illető 25 reakciókeverék forrpontja közötti hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Reagálás közben benzol illetve toluol oldószerként való felhasználás esetén ezt a reakció közben folyamatosan a reakciókeverékből kidesztilláljuk. Feldolgozás céljából az illető 30 reakcióelegyet vízre öntjük, amely a felhasznált savas 164615
