164613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(M-alkoxi-fenil)-1-alkilamino-6- hidroxi- hexán-3- on-származékok előállítására
11 164613 12 szerves savval (pl. oxálsawal) képezett addíciós sója alakjában választjuk szét. A következő kondenzáció — a (VIII—2) általános képletű vegyületek és 2-alkil-cikloalkán-1,3-dionok (la—1') és (Ia-1") általános képletű vegyületekhez vezető kondenzációja — az új szteroid-totálszintézis kulcslépését képezi. Ennél a kondenzációnál (G) játszódik le a képezendő szteroid kritikus C/D gyűrűkapcsolódási helyeinek egyikén a specifikus sztereokémiái indukció. A kondenzációs termékek [azaz (la—1') és (la—1") általános képletű diketonok] a 2'- és 7a-, illetve a 8a-helyzetben két aszimmetriacentrummal rendelkeznek. Azt találtuk, hogy racém (VIII—2) általános képletű kiindulási anyagból a két lehetséges racemát közül túlnyomórészt az egyikéspedig az (la—1') általános képletű — képződik, (tehát az az izomer, melyben az R1 szubsztituens és az OH csoport cisz-állású). Racém szteroidok előállításához természetesen mindkét izomer felhasználható. A kívánt (la— 1') általános képletű optikai antipódot nagy tisztaságban állíthatjuk elő pl. a nyers reakciótermék átkristályosítása vagy kromatografálása útján. A kondenzációs reakció (G ill. G') igen gyorsan lejátszódik. Visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő egyórás forralás toluolban általában már elegendő. Ezzel szemben a benziles hidroxil-csoportot nem tartalmazó triketonok ismert ciklizációja 7 napig tart [H. Smith és tsai: J. Chem. Soc. 5072, (1963)]. A (VIII-2) általános képletű vegyületekben levő benziles hidroxil-csoport jelenléte tehát váratlanul megkönnyíti e vegyületeknek az (la) általános képletű fontos szteroid-közbenső termékekké történő átalakítását. Különösen előnyös az (la—1') és (Ia-1") általános képletű vegyületek [azaz a kapott reakcióelegy] észterezése. Kristályos (la—2') és (la—2") általános képletű észtereket kapunk (ahol R1 , R 3 és m jelentése a fent megadott és R 6 ' jelentése kisszénatomszámú acilcsoport vagy aroilcsoport). Előnyös észter a p-bróm-benzoát. Az észterezést önamgában ismert módon pl. karbonsavhalogeniddel vagy -anhidriddel, bázis (pl. piridin) jelenlétében végezhetjük el. A kívánt (la—2') általános képletű észtert a kapott keverékből önmagában ismert módon (pl. átkristályosítással) kaphatjuk meg. A tisztítás különösen abban az esetben kívánatos, amikor optikailag aktív szteroidok előállítása a cél. A kapott reakcióelegyet — mint már említettük — racém szteroidok előállítására szétválasztás nélkül felhasználhatjuk. Az R6 ' csoportot az észter tisztítása után kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel ismét lehasíthatjuk, mikoris az (la—2') általános képletű vegyületből (la—1') általános képletű vegyületet kapunk. A (Ia-2') általános képletű vegyületeket azonban a további reakciókban előnyösen az észter-csoport hidrolízise nélkül alkalmazzuk. Azt találtuk, hogy 5R-konfigurációjú (V-1) általános képletű laktonokból kiindulva főtermékként adott esetben a kívánt 7a(8a)S-sztereokonfigurációt mutató (Ia-1') általános képletű optikai antipódot kaphatjuk. A kívánt 13/3-sztereokonfigurációjú szteroidoknak a reakció-séma sze-5 rinti előállítása célszerű az (V-1) általános képletű vegyületek 5R-antipódjaiból készített (Ia-1') általános képletű antipódokkal dolgozni. Az (la) általános képletű vegyületeket könnyen a megfelelő (Ib) általános képletű lj3-alkoholokká, 10 észterekké és éterekké alakíthatjuk (mely képletben R1 , R 3 , R 6 , R 7 és m jelentése a fent megadott). A reakciót az 1-oxo-csoportnak hidroxil-csoporttá történő redukciója, majd észterezés vagy éterezés útján végezhetjük el. 15 A redukciót korlátozott mennyiségű fémhidriddel hajthatjuk végre. Redukálószerként pl. alkálifémbórhidrideket (pl. nátriumbórhidridet), alkoxi-helyettesített alkálifémbórhidrideket (pl. trimetoxi-nátrium-bórhidridet) vagy alkoxi-helyette-20 sített komplex fémhidrideket (pl. lítiumalumínium-tri-tercier-butoxi-hidridet) alkalmazhatunk. Általában 1 mólekvivalensnyi mennyiséget használhatunk. A reakciót megfelelő reakcióközegben pl. valamely éterben (pl. dietiléterben 25 vagy tetrahidrofuránban), vízben, kisszénatomszámú alkanolokban (pl. metanolban), N,N-di-(kisszénatomszámú)-alkanoilamidokban (pl. N,N-dimetil-formamidban) vagy aromás aminokban (pl. piridinben) végezhetjük el. Bizonyos esetekben a 30 komponensek feloldása céljából további szénhidrogén (pl. benzol) hozzáadása szükséges. A többi reakció-körülmény nem döntő jelentőségű tényező, a redukciót általában 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. 35 A reakcióelegy megsavanyítása után a szabad alkoholt kapjuk. Az alkoholt önmagában ismert módon észterezhetjük. Az észterezést pl. oly módon végezhetjük el, hogy az alkoholt báziskatalizátor jelenlétében valamely karbonsav-40 halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel reagáltatjuk. Bázisként előnyösen pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, alkálifémalkoholátokat vagy aminokat, különösen tercier aminokat (pl. piridint vagy pikolint) alkalmazhatunk. A reakciót elő-45 nyösen megfelelő iners szerves oldószerben (pl. benzolban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az alkoholokat önmagában ismert módon savas katalizátor jelenlétében olefinnel (pl. izobutilénnel) 50 vagy 2,3-dihidro-piránnal éterezhetjük. Savként előnyösen ásványi savakat, szerves szulfonsavakat vagy Lewis-savakat alkalmazhatunk. Az éterezést előnyösen iners szerves oldószerben, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. 55 illékony olefinek felhasználása esetén a reakciót célszerűen zárt térben végezzük el. Az (la) általános képletű diketonok (Ic) általános képletű 1/3-hidroxi-la-szénhidrogénszármazékokká, 1/3-észterekké vagy lj3-éterekké 60 alakíthatók (mely képletben R\ R3 , R 6 , R 7 és m jelentése az előzőkben megadott és R8 ' jelentése kisszénatomszámú alifás szénhidrogéncsoport). Előnyösen járhatunk el pl. oly módon, hogy 65 az (la) általános képletű vegyületek 5-oxo-csoport-6
