164582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett fenoletanolaminok előállításáraa - vérkeringésre hatnak

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. X. 17. (CE-900) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971.X. 19. (P 21 52 058.1) Közzététel napja: 1973. VIII. 28. Megjelent: 1975. X. 31. 164582 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 91/06 Feltalálók: Dr. Henschler Dietrich egyetemi professzor, Würzburg, dr. Wagner Josef okleveles vegyész, München, dr. Hampel Hans állatorvos, Neukeferloh, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Chemisch-pharmazeutische Fabrik, Adolf Klinge et Co., cég, München, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás acilezett fenoletanolaminok előállítására 1 A találmány szimpatikomimetikus fenoletanolaminok új, (I) általános képletű acil-származékainak, valamint azok savaddiciós sóinak az előállítására vonatkozik - ahol 5 R, 3'-, 4'-, 3\4'- vagy 3',5'- helyzetű pivaloiloxi -illetve fenilacetoxicsoportot, R2

1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent, és n jelentése 1 vagy 2. 10 Az eddig ismert, orálisan beadható fenoletanolaminok bizonytalan hatását főleg oxidáció-jellegű, részben már a felszívódás alatt bekövetkező átalakulási folyamatokra vezetik vissza. Ezek a folyamatok különösen a fenolos 15 hidroxilcsoportokat támadják meg, és főleg a két fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek, így az adrenalin és származékai esetén a vegyület gyorsan hatástalanná válik. Ezért, valamint a fenol-etanolaminok vérben és szövetben végbe- 20 menő egyéb bomlási folyamatai miatt a hatásos koncentráció - főleg hosszabb időszakon át történő - fenntartása kívánt helyen gyakran lehetetlen. Ismert, hogy a hidroxilcsoportokat acil-, főleg 25 acetilcsoportokkal védve a bomlás lelassulását, és ezzel együtt a hatás késleltetését lehet elérni, amikoris egyidejűleg a vegyületek lipofilabbakká válnak és ezért gyorsabban felszívódnak. Felszívódásuk után azonban az eddig ismert acilezett 30 vegyületek a szervezetben lejátszódó hidrolitikus folyamatok hatására gyorsan vagy kevésbé gyorsan elveszítik az acilcsoportjaikat, úgy hogy a hatás késleltetése nem a kívánt mértékű. Azt találtuk, hogy a minél hosszabb időn keresztül megmaradó hatás érdekében védőcsoportként olyan csoportokat kell alkalmazni, amelyek terjedelmes, térkitöltő szerkezetük miatt a normális vér- és májészterázok által nehezen hasíthatok le. A találmány értelmében a szimpatikomimetikus aminvegyületek fenolos hidroxilcsoportjainak védelmére különösen a trimetilecetsav (pivalinsav) és a fenilecetsav alkalmas. Az alábbiakban néhány in vitro kísérlettel kimutatjuk, hogy a találmány szerint acilcsoportokkal védett új észtereknek a vérfermentek által előidézett lebomlása milyen mértékben késleltethető. Az emberi vérnek a különbözően acilezett fenol-etanolaminokra gyakorolt észterolitikus hatását a Warburg-féle készülékkel vizsgáltuk meg. Összehasonlítási alapként a megfelelő ecetsavészter-vegyületek szolgáltak. Táblázat O-acil-fenoletanol-aminok az emberi végbemenő enzimes bontásának sebessége vérben 164582