164578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan helyettesített 2-(acil-aminoalkil-benzoszulfonamido)- pirimidinek előállítására

11 164578 12 3,95 g 4-[2-(5-klór-2-metil-2,3-dihidro-benzo[b] furoil-(7)-amino)-etil]-benzolszulfonamidot alaposan összekeverünk 1,7 g 2-klór-5-izobutil-pirimidinnel és 1,4 g káliumkarbonáttal, majd a reagenskeveréket olajfürdőn 3 órán keresztül 180 C°-ra melegítjük. Lehűlés után az olvadékot 100 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, majd az oldatot éterrel kirázzuk. Az alkoholos oldatot 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk és az így lecsapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 169 C°. Az alábbiakban ismertetjük a kiindulóanyagok előállítási eljárását: A (II) általános képletű aminovegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először a 4-[2-(acetilamino)-etilj-benzolszulfokloridot (olvadáspont: 141 C°) vagy 4-[2-(etoxikarbonilamino)-etil]-benzolszulfokloridot (olvadáspont: 68-71 C°) (V) általános képletű 2-amino-pirimidinnel reagáltatjuk a 3. példában ismertetett módszerrel, (kitermelés többnyire az elméleti érték 40-60%-a), majd az acetil- illetve uretáncsoportokat 2 n nátriumhidroxid-oldat feleslegével végzett mintegy 8 órás forralással elszappanosítjuk. Sósav-oldattal pH = 8 értékre történő beállítás után a (II) általános képletű vegyületek 80-90%*os kitermeléssel válnak ki. Hasonló módon állíthatjuk elő a (II) általános képletű vegyületek indán- illetve tetrahidronaftalin-származékait a 2-(etoxikarbonilamino)-indán-5-szulfoklorid (szirupszerű anyag) illetve a 2-(etoxikarbonilamino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-7--szulfoklorid (szirupszerű anyag) alkalmazásával. A (III) általános képletű heterociklusos karbonsavak legnagyobb részét ismerteti a 2 021 828 Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat, a többi pedig az ismerteitekkel analóg módon állítható elő. A 2-metil-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-7-karbonsavat a 2-allilmerkapto-benzoesavból a J. Am. Chem. Soc. 75, 1132 (1953) közleményben a 2-etil-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-7-karbonsavra megadott módszerrel analóg módon állítottuk elő. A (IV) általános képletű. szulfokloridok úgy állíthatók elő, hogy valamely ß-(acilamino)-etilbenzolt 4 mól klórszulfonsavba adagolunk jéghűtés és keverés közben, ezt követően az elegyet 2 órán át 50 C°-ra melegítjük, majd jégre öntjük, a szulfokloridot metilénkloriddal felvesszük, az oldatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot metilénklorid-ligroin-elegyéből átkristályosítjuk. A (V) általános képletű 2-aminopiridineket -amennyiben csak 5-helyzetben helyettesítettek — a megfelelő acetálok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő példával (2-amino-5-izobutilpirimidin) analóg módon: 58,5 g dimetilformamid mintegy 250 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatába jég/konyhasó keverékével végzett hűtés közben 79 g foszgént vezetünk be. A bevezető csövet csepegtető tölcsérrel kicserélve, ugyancsak hűtés közben, 69,5 g izokapronaldehid-dietilacetált adagolunk, majd mintegy 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, ennek során a „komplex vegyület" fokozatosan oldódik. Következő nap a metilénkloridot további keverés közben ledesztilláljuk. A leszálló hűtőt ismét visszafolyató hűtővel helyettesítjük, majd jéghűtés közben részletekben nátriummetilát-olda-5 tot csepegtetünk a reagenskeverékhez a lúgos kémhatás edéréséig. 49 g guanidinnitrát és további 150 ml 30%-os nátriummetilát-oldat hozzáadása után mintegy 10 órán kersztül melegítjük az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A 10 nátriumsókat forrón leszivatjuk és metanollal alaposan kimossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot híg sósav-oldatban oldjuk és az oldatot az acetál vagy egyéb anyagok eltávolítására éterrel extraháljuk (az étert eldob-15 juk). A vizes fázist aktív szénnel kezeljük és tömény nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. Az így leválasztott 2-amino-5-izobutil-pirimidint etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 134-136 C°, kitermelés többnyire az elméleti 20 érték 40-50%-a. A 2-amino- 5-etilmerkapto-4-metil-pirimidint (olvadáspont: 143—145 C°) 2-amino-5-bróm-4-metil-pirimidin (előállítva Benary szerint, Ber. 63, 2604) és réz-etilmerkaptid forró kinolinban vég-25 zett reagáltatásával állíthatjuk elő. A 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin Benary szerint állítható elő. (Ber. 63, 2606) A 2-amino-4-metil-5-izopropil-pirimidin (olvadáspont: 144-146 C°) a következőképpen állít-30 ható elő: A 2-izopropil-etilacetát és a guanidin etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 2-amino-6-hidroxi-4-metil-5-izopropil-pirimidinné alakul (olvadáspont: 231-233 C°). Az így előállított vegyületből 35 visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralással foszforoxikloriddal a 144 C° olvadáspontú 2-amino-6-klór-4-metil-5-izopropil-pirimidint kapjuk, amelyből a klórt szobahőmérsékleten és normál nyomáson palládiumozott szénnel végzett kataliti-40 kus hidrogénezéssel lehasítjuk. A (VI) általános képletű benzolszulfonilguanidin könnyen előállítható Schotten—Baumann-féle reakcióval, a (IV) általános képletű benzolszulfokloridból és fölös mennyiségű guanidinből (a 45 hidrokloridból és nátriumhidroxidból) keverés közben, vizes oldatban. Tisztítás céljából a levált terméket etanollal kiforraljuk. A (VIII) általános képletű szulfonamidok ugyancsak könnyen előállíthatók valamely (IV) 50 általános képletű szulfoklorid vizes ammónia-oldatba való bekeverésével vagy ammóniának a szulfoklorid oldatába, például metilénkloridos oldatába történő bevezetésével. Tisztítás céljára a szulfonamidot híg nátriumhidroxid-oldatban oldjuk 55 és széndioxid bevezetésével újból leválasztjuk. A (IX) általános képletű pirimidin-származékok előállítására először a 2-hidroxi-pirimidin-származékot állítjuk elő [Coll. Czech. Chem. Commun. 60 24, 1970 (1959)], a 2-hidroxi-5-izobutilpirirnidin-hidroklorid például 196-201 C°-on olvad. Ebből foszforoxikloriddal — visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán keresztül reagáltatva -előállítható a 2-klór-5-izobutilpirimidin (fp.: 91 65 C°/0,2 Hgmm). 6