164545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(béta-D-arabinofuranozil)-purin-származékok előállótására
7 164545 8 5. példa 2-Hidroxi-6-amino-9-(ß-D-arabinofuranozil)-purin 150 mg 2,6-diamino-9-(ß-E)-arabinofuranozil>purin 6,7ml vízzel, 0,5ml In sósavoldattal és 0,7 ml jégecettel készített oldatához szobahőmérsékleten, 24 óra alatt 120 mg szilárd nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a kívánt 2-tódroxi-6-amino-9-(j3-I>arabinofuranozil> -purint leszűrjük. A terméket tisztítás céljából híg nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot szűrjük, majd a szűrletet ecetsavval pH = 6 értékre savanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 70 mg 2-hidroxi-6-amino-9-03-D-arabinofuranozil)-purin-monohidrátot kapunk, op.: >300C° (körülbelül 258C°-on sötétedik). Ultraibolya spektrum sávjai: Xmax. (pH = l): 235 m/i (inflexió), 241 mju, 282 mu. Xmax (pH = 11): 248 mju, 283 mju. A termék mintáját fonó 0,1 n sósavoldatban hidrolizáljuk. 2-Hidroxi-6-amino-purint kapunk. A terméket vékonyrétegkromatográfiás úton (oldószer: izopropanol, adszorbens: ammóniumszulfát) azonosítjuk, hiteles mintával összehasonlítva. 6. példa 2-Ammo-6-merkapto-9-0^D-arabinofuranozü)-purin 10 g 2-amino-6-metiltio-purin 125 ml ecetsavanhidriddel készített szuszpenzióját 1,5 órán át 130C°-on keverjük. A reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk, és a maradékot 400 ml 1:1 arányú éter-pentán elegybe öntjük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, 90 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 10 ml tömény ammóniumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0C°-ra hűtjük és szűrjük. A kivált 2-acetamido-6-metiltio-purint metanollal mossuk és vákuumban 60C°-on szárítjuk. 4,46 g 2-acetamido-6-metiltio-purin, 4,87 g 2,3,5-tá-O-benzfl-a-D-arabinofuranozfl-klorid, 2 g trietilamin, 200 ml acetonitril és 4-A meolekulaszita elegyét 1 héten át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a terméket tartalmazó szűrletet vákuumban sziruppá bepároljuk. A szirupszerű maradékot metanolban oldjuk, az oldatot Dowex-1 gyantával (hidrogénkarbonát-forma) kezeljük, majd a terméket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként benzol-etilacetát elegyet használunk. Az eluátum bepárlásakor szirupszerű 2-acetamido-6-metiltio-9-(2,3,5-tri-0-benzil-i3-E)-arabinofuranozil)-purint kapunk. 1,13 g fenti módon kapott terméket 20 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,25 ml 10 n nátriurnhidroxid-oldatot és 0,5 ml vizet adunk. Az oldatot 30 percig 70 C°-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A terméket éterrel extraháljuk. Az éter lepárlása után 0,92 g 2-ami-10 15 no-6-metiltio-9-(2,3,5-tri-0-benzil-ß-D-arabinofuranozü)-purint kapunk. A terméket mágneses magrezonancia-spektrum alapján azonosítjuk. 0,92 g fenti módon kapott terméket vízmentes éterben oldunk, és az oldatot 50 ml folyékony ammóniához adjuk. Az elegyhez részletekben 0,28 g nátriumot adunk. A reakció lezajlása után az elegyhez néhány ammóniumklorid-kristályt adunk, majd az ammóniát elpárologtatjuk. A maradékot benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel mossuk, majd a terméket Dowex-1 gyantán (formiát-forma) végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 0,02 n vizes hangyasavoldatot használunk. 130 mg 2-amino-6-merkapto-9-(ß-D-arabinofurahozil)-purint kapunk, amely >300C°-on bomlik. 25 30 55 20 7. példa Gyógyászati készítmények előállítása A következőkben ismertetésre kerülő gyógyászati készítmények előállításához hatóanyagként 2-hidroxi-6-amino-9-(/3-D-arabinofuranozil)-purint, 2-amino-6-merkapto-9-^-D-arabinofuranozil)-purint, vagy azok gyógyászatUag alkalmazható savakkal képzett addíciós sóit használjuk fel. A. Injiciálható oldat: Hatóanyag 35 Nátriumklorid Injiciálható víz q.s. ad 10 mg 0,009 mg 1 ml A fenti receptura egy ampullás készítmény összetételének felel meg. 40 B. Tabletták: Hatóanyag 45 Laktóz Pohvinilpirrolidon Kukoricakeményítő Magnéziumsztearát 10 mg 134 mg 5 mg 50 mg 1 mg 50 A fenti receptura 1 db, 200 mg összsúlyú tabletta összetételének felel meg. A tablettákat a gyomorban való szétesés megakadályozása céljából cukor-bevonattal vagy enteroszolvens bevonattal láthatjuk el. C. Kapszulák: Hatóanyag 60 Laktóz Kukoricakeményítő Magnéziumsztearát 10 mg 50 mg 138 mg 2 mg A fenti összetételű, 200 mg összsúlyú elegyet 65 kétrészes, kemény, átlátszó vagy átlátszatlan 4
