164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
25 164528 26 37. példa 237 rész cefalosporin C mononátriumsó-dihidrátot 1000 rész vízben oldunk. Ugyanakkor 80 rész 3-metil-6-piridazintiol-2-oxidot és 47 rész nátriumhidrogénkarbonátot 1000 rész vízben oldunk, és a két oldatot egyesítjük egymással. Az elegyet 40 órán át 40C°-on tartjuk. A reakció lezajlása után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD-II) bocsátjuk át. Az adszorbeált terméket vízzel eluáljuk. 165 rész 7<5, -karboxi-5'-amino-valerilamino)-3- [6"-(3"-metilpiridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-2"-oxid-nátriumsót kapunk, op.: 218-219 C° (bomlás). NMR spektrum (D 20, 100 MHz): 2,56 ppm (szingulett, a piridazin-gyűrű metil-protonja), 3,68 ppm (a 2-es helyzetű metilén-proton AB-típusú kvartettje), 4,26 ppm (a 3-as helyzetű metilén-proton AB-típusú kvartettje), 5,16, 5,57 ppm (dublettek, 6-os, illetve 7-es helyzetű metilén-protonok), 7,64 ppm (a piridazin-gyűrű protonjainak AB-típusú kvartettje). 38. példa 136 rész 7-amino-cefalosporánsavat és 42 rész nátriumhidrogénkarbonátot 1000 rész vízben oldunk. Ugyanakkor 80 rész 3-metil-6-piridazintiol-2-oxidot és 47 rész nátriumhidrogénkarbonátot 1000 rész vízben oldunk, és a két oldatot egyesítjük egymással. Az elegyet 40 órán át 40 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet In sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk. 82 rész 7-amino-3-[ 1 '-(3'-metilpiridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-2'-oxidot kapunk, op.: 204-205 C° (bomlás). NMR spektrum (D 20, 100 MHz): 2,57 ppm (szingulett, a piridazin-gyűrű metil-protonja), 3,69 ppm (a 2-es helyzetű metilén-proton AB-típusú kvartettje, 4,28 ppm (a 3-as helyzetű metilén-proton AB-típusú kvartettje), 5,16, 5,58 ppm (dublettek a 6-os és 7-es helyzetű metilén-protonok), 7,64 ppm (a piridazin-gyűrű protonjainak AB-típusú kvartettje). 39. példa 35 rész 7-amino-3-[6'-(3'-metilpiridazinil)-tiometil]- cef-3-em-4-karbonsav-2'-oxid 600 rész dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához 20 rész 2-tienilacetilkloridot adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a dimetilacetamidot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kapott csapadékot éterrel mossuk. 7-(2'-Tienilacetamido)-3-[6"-(3"-metilpiridazüiil)-tiometil]-cef-3-em- 4-karbonsav-2"-oxidot kapunk. A termék nátriumsója azonos a 24. példa szerint kapott vegyülettel. Hozam: 30 rész. 40. példa 10000 rész tetrahidrofurán, 142 rész 2-tienil-ecetsav és 101 rész trietilamin elegyébe 5 -10C°-on 140 rész klórhangyasav-izobutilésztert csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percig keverjük. A kapott, vegyes anhidridet tartalmazó oldatot 354 rész 7-amino-3-[6'-(3'-metilpiridazinil)-10 tíometil]-cef-3-em-4-karbonsav-2'-oxid és 20000 rész dimetilacetamid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószer főtömegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, 15 és az oldathoz nátrium-2-etilhexanoátot adunk. A képződött csapadékot leszűrjük. 7-(2'-Tienilaceta mi d o)-3-[6"-(3"-metilpiridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-2"-oxid-nátriumsót kapunk, amely azonos a 24. példa szerint előállított vegyülettel. 20 Hozam: 50 rész. Szabadalmi igénypontok: 25 1. Eljárás (I) általános képletű 7-acilamino-3-piridazinií)-tiometil-cef-3-em-4- karbonsav-vegyületek -ahol 30 R1 jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R3 fenil-, fenoxi-, tienil-, ciklohexenil-, 3-amino-3-karboxil-propil-, pirazolil-, 3,5-dimetil-pirazolil vagy 4-klór-pirazolil-csoportot jelent, továbbá R4 jelentése 35 hidrogénatom vagy amino-cseport, valamint R3 és R4 helyettesítőkben az amino-csoport és a karboxil-csoport adott esetben védve van, és R2 hidrogénatomot, halogénatomot, metil-csoportot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy 40 elágazó szénláncú alkoxi-csoportot jelent -és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet 45 — ahol R1 jelentése a fenti - vagy annak sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti - vagy annak sójával reagáltatjuk, vagy b) valamely (I) általános képletű vegyület 50 előállítására - ahol R2 jelentése a fenti, és R 1 jelentése (a) általános képletű csoport (ahol R3 és R4 jelentése a fenti) - valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — vagy annak sóját vagy könnyen bomló észterét 55 (a) általános képletű csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel - ahol R3 és R 4 jelentése a fenti -acilezzük, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakít-60 juk. (Elsőbbsége: 1972. augusztus 18.). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű 7-acilamino-3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek 65 előállítására, ahol 13
