164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 164528 4 A következőkben a (II) általános képletű cefalosporánsavak és a (III) általános képletű piridazin-tiol-N-oxidok reakcióját ismertetjük. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű cefalosporánsavakban R1 a cefalosporin-és penicillin-vegyületekben előforduló N-acil-csoportot jelenthet, így például R1 5-amino-5-karboxi-valeril-, 5-acilamino-5-karboxi-valeril-, tienilacetil-, fenilglicil-, N-acil-fenilglicil-, a-karboxi-fenilacetil-, piridil-tioacetil-, fenoxiacetil-, fenilacetil-, ciklohexenilglicil-, cianoacetil-, tetrazolilacetil-, pirazolilacetil-, 4-acUarninometíl-fenilacetil-, 3,5-dimetil-pirazolilacetil-csoport lehet. Más szavakkal, R1 (a) általános képletű csoport lehet, ahol R 3 fenil-, fenoxi-, 1-ciklohexenil-, tienil-, 3-amino-3--karboxi-propil- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen pirazolil-csoportot, és R4 hidrogénatomot vagy amino-csoportot jelent. A (III) általános képletű kiindulási anyagokban R2 halogénatomot, így klóratomot vagy brómatomot, alkU-csoportot, így metil-, etil- vagy propil-csoportot, vagy alkoxi-csoportot, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy oktiloxi-csoportot jelenthet. A (III) általános képletű vegyületekben az oxid-csoport a piridazin-váz bármelyik nitrogénatomjához kapcsolódhat. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen oldószeres közegben hajtjuk végre. Oldószerként vizet, nehézvizet, vagy vízzel elegyedő, a reagensek és a termék szempontjából közömbös szerves oldószereket alkalmazhatunk. A szerves oldószerek közül példaként a következőket soroljuk fel: dime tilformamid, dimetilacetamid, dioxán, aceton, alkohol, acetonitril, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán és hasonló anyagok. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő kiindulási anyagoktól és az oldószertől függően változik. A reakciót rendszerint 0—100C°-on, néhány óra — néhány nap időtartamban hajtjuk végre. A reakciót közel semleges kémhatású közegben, azaz pH = 2—8 értéken, előnyösen pH = 5—8 értéken végezzük. A piridazin-tiol-N-oxid kiindulási anyag oxidációjának megakadályozása érdekében a reakciót célszerűen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A kapott termékeket fizikai sajátságaiknak megfelelő, ismert módszerekkel, például oszlopkromatográfiával, extrakcióval, kicsapással, ellenáramú megosztással, átkristályosítással, stb. tisztíthatjuk. A következőkben a (IV) általános képletű vegyületek acilezését ismertetjük. A (IV) általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékok önmagában ismert acilezési reakciókkal különféle cefalosporin-vegyületekké alakíthatók. A (IV) általános képletű vegyületeket a 4-es helyzetű karboxil-csoporton képezett sóik, így alkálifémsóik, alkáliföldfémsóik vagy szerves aminokkal képzett sóik formájában is felhasználhatjuk. A sók közül a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium és trietilammónium-sókat említjük meg. A (IV) általános képletű vegyületeket továbbá könnyen bomló észtereik, például j3-metil-szulfonil-etil-, trimetilszilil-, benzhidrü-ß^j3-trikloretil-, fenacil-, p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-észtereik formájában is felhasználhatjuk. Acilezőszerként az ismert penicillines cefalosporin-származékok előállításához felhasználható szerves savakat és azok reakcióképes származékait alkalmazhatjuk. A szerves karbon-S savak közül különösen előnyösen az ecetsav-származékok, azaz az a-helyzetben adott esetben rövidszénláncú alku-csoportokkal, halogénatomokkal, nitro- vagy amino-csoportokkal helyettesített fenil-, fenoxi-, tienil- vagy ciklohexenil-csoportot xo tartalmazó ecetsavak, valamint az a-helyzetben egyéb szubsztituenst, így amino-, karboxU- vagy szulfo-csoportot vagy e csoportok származékait hordozó ecetsavak. Ezek közül a karbonsavak közül példaként a következőket soroljuk fel: 15 fenilglicin, fenilmalonsav, fenilecetsav, p-nitro-fenilecetsav, ciklohexenil-glicin, trimetil-ciklohexenil-glicin, tienilecetsav, piridil-tioecetsav, fenoxiecetsav, a-fenoxi-propionsav, a-fenoxi-vajsav, 2,6-dimetoxi-benzoesav, 5-metil-3-fenil-4-izoxazolil-kar-20 bonsav, 3-o-klór-fenil-5-metil-4-izoxazolil-karbonsav. Az acilezéshez a szerves karbonsavakat a szabad sav formájában, sóik, így nátrium-, kálium-, kalcium-, trimetilamin- vagy piridin-sóik alakjában, vagy reakcióképes származékaik, így a 25 megfelelő savanhidridek, savhalogenidek, vegyes anhidridek, reakcióképes amidok vagy észterek formájában használhatjuk fel. A reakcióképes karbonsavszármazékok közül a leggyakrabban a savkloridokat alkil-szénsav-anhidrideket, alifás kar-30 bonsav-vegyes-anhidrideket vagy savazidokat alkalmazzuk. Ha acilezőszerként szabad szerves karbonsavakat vagy azok sóit alkalmazzuk, a reakciót kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzáló-35 szerként például N,N'-diszubsztituált karbodiimideket, így N.N'-diciklohexil-karbodiimidet, azolid-vegyületeket, így N,N'-karbonil-imidazolt vagy N,N'-tienil-diimidazolt, N-etoxikarbonil-2-etoxi-l ,2--dihidro-kinolint, vagy vízelvonószereket, így fosz-40 foroxikloridot vagy alkoxiacetiléneket használhatunk. Feltételezésünk szerint kondenzálószer jelenlétében a reakció a karbonsav reakcióképes származékának képződésén keresztül megy végbe. 45 A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös oldószereket vagy oldószer-elegyeket, például vizet, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, diklórmetánt, diklór-50 etánt, diklóretüént, piridint, dimetilanilint, dimetilformamidot, mmetilacetamidot, dimetilszulfoxidot vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót rendszerint hűtés közben, vagy 55 szobahőmérsékleten végezzük. A termékeket szokásos módszerekkel, például oszlopkromatográfiával, extrakcióval, izoelektromos kicsapással, ellenáramú megosztással, átkristályosítással stb. különíthetjük el és tisztíthatjuk. 60 Eljárhatunk úgy is, hogy a korábban ismertetett dezacilezési reakcióban képződő közbenső termékeket -például imidhalogenideket vagy iminoétereket- reagáltatjuk a megfelelő acilezőszerekkel. A találmány oltalmi köre erre az 65 eljárásváltozatra is kiterjed. 2
