164527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új romonszármazékok előállítására
164527 5 dal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal melegítjük. Ha a (IV) általános képletű vegyületben R'3, és az (V) általános képletű vegyületben R3 jelentése ciáncsoport, akkor a (IV) vagy (V) általános képletű vegyület gázalakú hidrogén- 5 halogeniddel, mint sósavval vagy koncentrált kénsavval és egy alkohollal, mint metanollal vagy etanollal is az (I) általános képletű célvegyületté alakítható a használt alkoholoknak megfelelő iminoészter-származékon keresztül, melyet azután 10 a fent említett körülmények között hidrolizálunk. Abban az esetben, ha az így nyert (I) általános képletű vegyületben Rj jelentése rövidszénláncú alkoxi- vagy 1—7 szénatomos aciloxicsoport, akkor nevezett csoportot bármely, éter- is kötés hasítására alkalmas módszerek (pl. koncentrált ásványi savval, mint koncentrált hidrogénbromiddal vagy koncentrált hidrogénjodiddal alkalmas oldószer, mint ecetsav jelen- vagy távollétében végrehajtott hidrolízissel) vagy bármely észter- 20 -kötés hasítására általánosan használt módszenei (pl. halogénhidrogénnel, mint sósavval vagy hidrogénbromiddal vagy alkálifémhidroxiddal, mint kálium- vagy nátriumhidroxiddal végrehajtott hidrolízissel) hidroxilcsoporttá alakíthatjuk. 25 Ha azonban Rt jelentése hidroxilcsoport, akkor azt általánosan használt alkilezőszerrel (pl. dimetilszulfáttal) a nevezett alkilezőszernek megfelelő rövidszénláncú alkoxicsoporttá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással az (I) általános 30 képletű célvegyületet túlnyomórészt transz-formában kapjuk meg és ha kis mennyiségű cisz-formájú vegyület képződik is, ez könnyen elválasztható a transz-formájú vegyülettől a szokásos elválasztási módszerek, így szerves oldószerekből 35 (pl. acetortból, dimetilformamidból, metanolból, etanolból) végzett átkristályosítás vagy kromatográfia (pl. szilikagéles oszlopkromatográfia) segítségével. A jelen leírásban a transz- megjelölés az (I) általános képletű vegyület akrilsav részére 40 vonatkozik. A gyógyszerészeti hatás, pl. anti-allergiás hatás szempontjából az (I) általános képletű vegyületek transz-alakja a cisz- alakot felülmúlja. Az így előállított (I) általános képletű vegyüle- 45 tek a megfelelő alkálifém- vagy ammóniumsóikká — önmagában ismert, konvencionális módon — alkálifémiont vagy ammóniumiont szolgáltató vegyület segítségével alakíthatók át. Tipikus ilyen vegyületek az alkálifémhidroxidok (pl. nátrium- 50 hidroxid, káliumhidroxid, lítiumhidroxid), alkálifémkarbonátok vagy alkálifém-hidrogénkarbonátok (pl. nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, kalciumhidrogénkarbonát), alkáli típusú erős ioncserélő gyanták (pl. a Rohm and 55 Haas Co., Amerikai Egyesült Államok-beli cég Amberlite IR-120 alkáli típusa), vagy ammóniumhidroxid. Az I. általános képletű vegyületes szerves amin sóikká is átalakíthatók, megfelelő szerves aminnal 60 végzett reagáltatásuk útján. A találmány szerint előnyösen használható szerves aminők a mono-, di- vagy trietanolamin, dietilamin, trietilamin, dl-metüefedrin, l-(3,5-dihidroxifenil)-I^izopropil-aminoetanol, izoproterenol(3,4-dihidroxi-a) (izo- 65 propil-amino/metil), benzilalkohol, hetrazan (dietilkarbamazin), dextrometorfan (d-3-metoxi-N-metilmorfinan). Az így előállított (I) általános képletű célvegyületek vagy sóik önmagukban ismert módszerekkel (pl. extrakcióval, desztillációval, átkristályosítással, kromatográfiával) a reakcióelegyböl könnyen elkülöníthetők. Az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elviselhető sóiknak anti-allergiás hatásuk van és allergiás betegségek, így szénaláz, csalánkiütés, allergiás hörgő-asztma, allergiás nátha, bőrbetegségek gyógyszereként használhatók. A következőkben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anti-allergiás hatásának bizonyítására használt egyik vizsgálati módszert írjuk le. Anti-allergiás hatás vizsgálati módszere Az (I) általános képletű vegyületek bőrérzékenyítő antitestekkel passzívan érzékenyített szervezet anafilaxist iniciáló hatóanyag kibocsájtására gyakorolt inhibiciós hatását az alábbi módon vizsgáltuk. A vizsgálatnál az (I) általános képletű vegyületek patkányok passzív bori anafílaxisára kifejtett inhibiáló hatását tanulmányoztuk. Először Mota-módszerével [life Science 2, 917 (1963)] passzív cutan anafilaxis (PCA) szérumot állítottunk elő, melynek PCA-titere 1:16 volt és azt fiziológiás sóoldattal négyszeresére hígítottuk. Ez az oldat az A hígítószer. A második lépésben Spregue Dawlex-JCL fajtájú, 250 g testsúlyú hím patkányokat passzívan érzékenyítettünk úgy, hogy hátbőrükbe négy, elektromos nyíróval szőrtelenített helyen 0,05 ml A hígítószert injektáltunk intradermálisan. Az érzékenyítés után 72 órával 1 ml olyan oldatot injektáltunk minden patkányba, amely 5 mg antigént (tojásfehérjét) és 10 mg Evan-féle kék színezéket tartalmazott fiziológiás sóoldatban, a bőr anafilaxis előidézése céljából. Az injekció beadása után 30 perccel minden patkányt lefejeztünk, a hátbőrüket lenyúztuk és a bőr belsejébe jutott szinezékfolt méretét megmértük. A kontroli-patkányok szinezékfoltjának mérete 250-300 mm* volt. A vizsgált vegyületek mindegyikét 0,6 mg/kg testsúlytól 5 mg/kg testsúlyig terjedő változó dózisban, 0,5 ml fiziológiás sóoldattal készült oldat formájában intravénásán adtuk be közvetlenül az antigén és a színezék beadása előtt. Minden dózisnál 3—3 patkányt használhatunk. A vizsgált vegyületek inhibiciós százaléka az alábbi képlettel számítható ki: vizsgálati anyaggal kezelt állatok színezék foltjának közepes mérete Inhibició %-ban: (1 - )x 100 kontroll állatok színezék foltjának közepes mérete 3
