164524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-s-triazolo[4,3-a] - [1,4] benzodiazepin-származékok és N-oxidjaik előállítására
3 164524 4 pszichoszedatív, antikonvulzív, trankvilláns és altató hatás teljes megtartása mellett azáltal, hogy egy R^ 5 J>N-CH2-R2 ^ általános képletű aminometil-csoportot - ahol R] és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás 10 szerintivel — vittünk be a 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-molekulába. A találmány a fenti ismertetett új felismerés gyakorlati hasznosításán alapul. A fentiek értelmében tehát a találmány tárgyát 15 olyan új kitűnő szedatív, trankvilláns, antikonvulzáns és altató hatású triazolo-benzodiazepin-származékok és közbenső termékeik előállítása képezi, amelyek az izomrelaxáns hatástól messzemenően mentesek és amelyek kémiai szerkezetük 20 szempontjából a fent meghatározott (I) általános képletnek felelnek meg. Az (I) általános képletben szereplő Rx és R 2 alku-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek és 1-4 szénatomot tartalmazhatnak, 25 ezek az alkilcsoportok tetszőleges helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesítve is lehetnek. Az ilyen alkilcsoportok jellemző példáiként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, hidroxi-izopropil- stb. 30 csoportok említhetők. Az Rí és R2 alkilcsoportokból a szomszédos nitrogénatommal együtt képezett gyűrűsaminocsoportok 5—6 tagú telített gyűrűből állhatnak, e gyűrűk még egy nitrogén- vagy oxigénatomot 35 tartalmazhatnak és tetszőleges helyzetben rövidszénláncú alkil- vagy hidroxialkil-csoporttal lehetnek helyettesítve. Ezek az alkil- illetőleg hidroxialkilcsoportok pl. az Rt és R 2 alkilcsoportok példáiként említett ilyen fajta csoportok lehetnek, 40 előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoportok szerepelhetnek ilyen helyettesítőként. Az említett gyűrűs aminocsoportok jellemző példáiként az etilénimino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, N-helyettesített piperazino- [pl. N-(2-hid- 45 roxietil)-piperazidono-, N-(3-hidroxipropii)-piperazino-, N-metil-piperazino- vagy N-etil-piperazino-] és hasonló csoportok említhetők. Az A gyűrű helyettesítőjeként 8-helyzetű halogénatom, nitro-, trifluormetil- vagy rövidszén- 50 láncú a kücsoport szerepelhet, a B gyűrű helyettesítője a 2- vagy 4-helyzetben állhat és halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport lehet. Halogénatomként klór-, bróm-, jód- és fluoratomok szerepelhetnek, a helyettesítőként 55 ugyancsak adott esetben szereplő alkilcsoportok előnyös példáiként 1—3 szénatomos alkilcsoportokat, mint a metil-, etil-, propil- és izopropilcscportot említjük, a helyettesítőként szereplő alkoxicsoportok előnyösen ugyancsak 1—3 szénatomo- 60 sak lehetnek, mint a metoxi-, etoxi-, propoxivagy izopropoxicsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható új 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-származékok az edőbbiekben már említett izomrelaxáns hatás- 65 tói való mentességük mellett még azzal a további fontos előnnyel is rendelkeznek a már ismert hasonló kémiai szerkezetű diazepin-származékokkal szemben, hogy trankvilláns hatásuk is lényegesen erősebb. így a már idézett 335136 sz. svéd szabadalomban ismertetett 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin trankvilláns hatása egéren, a morfin-ciklus gátlásán alapuló kísérletben, orális beadás esetén: ED50 =21 mg/kg. Ugyanilyen módon meghatározva, a találmány szerint előállított, az 1-helyzetben az alább megadott R helyettesítőt tartalmazó új vegyületek ED5 o -értékeit az alábbi táblázat tartalmazza: R ED50 egéren, p. 0. mg/kg metilamino-metil- 1,5 0-hidroxietilamino-metil- 1,5 ciklohexilamino-metil- 1,5 dimetilamino-metil- 0,75 dietüanrino-metil- 1,2 Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol az A és B gyűrűk az (I) általános képlet meghatározásában megadott módon helyettesítve is lehetnek és a 4-helyzetű nitrogénatom N-oxid alakban is lehet - egy (III) általános képletű vegyülettel — e képletben X halogénatomot, R3 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel -reagáltatunk, majd az így kapott (IV) általános képletű közbenső terméket — ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, az A és B gyűrűk a fent megadott módon helyettesítve is lehetnek és az 5-helyzetű nitrogénatom N-oxid alakban is lehet — ammóniával vagy valamely ^>N-H R* általános képletű primer vagy szekunder aminnal — ahol Rj és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel reagáltatjuk. A fenti eljárás e két reakciólépését az alábbiakban (A) és (B) reakciólépésként fogjuk említeni. A fenti (II), (III) és (IV) általános képletekben szereplő X által képviselt halogénatom klór-, bróm-, vagy jódatom lehet, az R3 helyén szereplő rövidszénláncú alkü-csoport pedig az A és B gyűrűk lehetséges helyettesítőiként említett alkilcsoportokkal egyező csoport lehet. (A) reakciólépés Az (A) reakciólépést szobahőmérsékleten folytatjuk le, vagy jéggel történő hűtés mellett, előnyösen valamely erre alkalmas oldószer és egy alkalmas savas katalizátor jelenlétében. Az oldószer pl. valamely alkohol, mint metanol vagy etanol, valamely szerves amin, mint piridin, 2
