164523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav és a 7-amino-cefalosporánsav antibakteriális hatású ciklohexenil-glicinamid-származékainak az előállítására
13 164523 14 n-butanol és víz 1:3:1 arányú elegyéból álló oldószer-rendszer alkalmazásával. Azt találjuk, hogy a termék 4 különböző vegyület elegye. 2,0 rész fenti por alakú terméket 20 tf. rész 5 vízhez adunk, majd 6,9 pH-értékre állítjuk vizes n káliumhidroxid-oldat hozzáadása útján. Az így kapott oldatot Amberlite XAD II ioncserélő gyantával (a Rohm et Co. Haas Co. gyártmánya) töltött oszlopon tisztítjuk; a 10 %-os etilalkohollal 10 kapott frakciót, amely pozitív ninhidrin- és palládiumklorid-reakciót mutat) lioíilizáljuk. Ilymódon 0,85 rész 7-[D(-)-l '-ciklohexenil-glicinamidoj-dezacetoxi-cefalosporánsavat kapunk, fehér pelyhes kristályok alakjában. E termék jellemző 15 infravörös abszorpció-sávokat mutat 1770 cm-1, 1690 cm-1 , 1600 cm -1 (széles) és 1520 cm' 1 értékeknél. 20 10. példa: 6,0 rész 6-(r-ciklohexenil-glicinamido)-penicillánsav, 1,1 rész víz, 4,9 tf. rész trietilamin és 35 tf. rész aceton elegyével készített oldatát szoba- 25 hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az így kapott reakcióelegyet beleöntjük 50 tf. rész jeges vízbe és egyidejűleg 2 n sósavoldatot is adunk hozzá. Jéggel történő hűtés közben az elegyet 2,5 és 3,0 közötti pH-értéken 2 óra hosszat keverjük. 30 A képződött csapadékot elkülönítjük, hideg sósavoldattal (pH = 2,5) mossuk és vákuumexikkátorban foszforpentoxid felett megszárítjuk. Ily módon fehér por alakjában kapjuk a 6-[2',2'-dimetil-4'-(l''-dMohexenil^S'-oxo-lMmidazolidinil- 35 -penicillánsavat. E termék jellemző infravörös abszorpció-sávokat mutat 1785 cm-1 (j3-laktám-gyűrű) és 1720 cm" 1 (7-laktám-gyűrű) értékeknél. Elemzési adatok: a C19 H2 7N 3 04S képlet 40 alapján számított: C 57,99%, H 6,92%, N 10,68%, S 8,15%, talált: C 57,50%, H 6,99%, 45 N 10,65%, S 7,60%. 11. példa: 50 25 tf. rész acetonban 3,5 rész 7-[D(-)-l-ciklohexenil-glicinamidoj-dezacetoxi-cefalosporánsavat szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 1,5 tf. rész trietilamint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és a 55 szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd az acetont ledesztiUáljuk. A maradékhoz 25 tf. rész jeges vizet adunk, az elegy pH-értékét n sósavoldattal, jéggel történő hűtés és keverés közben 3,0-ra állítjuk, amikoris csapadék képző- 60 dik. Jéggel történő további hűtés közben az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd a csapadékot szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel, azután acetonnal mossuk és vákuum-exszikkátorban foszforpentoxid felett megszárítjuk. Ily módon 2,4 65 rész 7-/2',2'-dimetil-4, -[D(-)-l "-ciklohexenil]-5'-oxo-1 MmidazoUdinil/- dezacetoxi-cefalosporánsavat kapunk fehér por alakjában. Ez a termék jellemző infravörös abszorpciósávokat mutat 1785 cm-1 (j3-laktám-karbonil) és 1700 cm"1 (széles, imidazolidinon-gyűrű karbonil) értékeknél. Az aminra jellemző abszorpció-sávok 1680 és 1520 cm_1 -nél nem mutatkoznak. 12. példa: 8 tf. rész vízmentes dimetilformamidban 2,0 rész 7-[D(-)-l '-ciklohexenil-glicinamidoj-cefalosporánsavat oldunk és az oldathoz 0,7 tf. rész trietilamint adunk. Ezután az elegyhez 10 C° hőmérsékleten cseppenkint hozzáadunk 0,5 rész metil-klórmetil-szulfídot. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot beleöntjük 400 tf. rész jeges vízbe. Ennek az elegynek a pH-értékét 7,0-ra állítjuk, majd a nem oldódó részt szűréssel elkülönítjük, 2 tf. rész jeges vízzel mossuk és vákuum-exszikkátorban, foszforpentoxid felett megszárítjuk. Ily módon halványsárgás por alakú termékként kapjuk a nyers 7-[D(-)-l'-ciklohex e n il - gli cinamido]-cefalosporánsav-metilszulfenilmetilésztert. Ezt a por alakú terméket 10 tf. rész acetonban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az acetont azután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott szirupszerű maradékot 20 tf. rész jeges vízbe öntjük. Az elegyet egy ideig keverjük, majd n sósavoldat hozzáadása útján 3,0 pH-értékre állítjuk és a képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, jeges vízzel mossuk, majd vákuum-exszikkátorban, foszforpentoxid felett megszárítjuk. Ily módon 0,4 rész 7-/2',2'-dimetil-4'- [ D(—)-1" - ciklohexenil]-5 '-oxo-1 '-imidazolidinil/'-cefalosporánsavat kapunk fehér por alakú termékként. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a 6-amino-penicillánsav és a 7-amino-cefalosporánsav új, antibakteriális hatású (I) általános képletű ciklohexinil-glicinamid-származékainak - e képletben A a 6-amino-penicillánsav, 7-amino-cefalosporánsav vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav aminocsoport nélküli maradékát képviseli -valamint ezek sóinak és acetonos adduktjainak az előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-ciklohexenil-glicint vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát 6-arnino-penicillánsavval, 7-amino-cefalosporánsawal vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalo-7
