164523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav és a 7-amino-cefalosporánsav antibakteriális hatású ciklohexenil-glicinamid-származékainak az előállítására
164523 10 2) A fenti módon kapott N-klóracetil-1-ciklohexenil-glicin 1 résznyi mennyiségét 25 tf. rész vízben szuszpendáljuk és ehhez a szuszpenzióhoz 4,5 tf. rész vizes n nátriumhidroxid-oldatot adunk, amikoris homogén oldat keletkezik. Ehhez az 5 oldathoz 5 rész diasztáz 40 tf. rész vízzel készített oldatát adjuk, az elegyet vizes n nátriumhidroxid-oldattal 7,2 pH-értékre állítjuk, majd 37 C° hőmérsékleten 115 óra hosszat keverjük. Ezután leszűrjük a reakcióelegyet az 10 üledék eltávolítása céljából, majd a szűrletet 2n sósavoldattal 2,5 pH-értékre állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot telített vizes nátrium- 15 klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikoris kristályos terméket kapunk. Ezt etilacetátból háromszor átkristályosítjuk, ily módon 0,2 rész D(-)-N-klóracetil-l-ciklohexenil-glicint kapunk, 137-138 C°-on olvadó színtelen porszerű 20 kristályos termék alakjában. [a]D = -136° (etanolban, c = 1,0%). Elemzési adatok: a C10H14NO3CI képlet alapján 25 számított G: 51,84%, H: 6,09%, N: 6,04%, Cl: 15,30%, talált C: 52,03%, H: 5,71%, N: 5,97%, Cl: 15,30%. 30 3) 0,1 rész D(-)-N-klóracetil-l-ciklohexenil-glicin 4tf. rész vizes 6n sósavval készített szuszpenzióját 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután kb. 1 35 térfogatra töményítjük be, majd pH-értékét vizes 7n ammóniumhidroxid-oldattal 5,0-ra állítjuk be. Ennek hatására kristályos termék válik ki, ezt elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 0,03 rész D(—)-l-ciklohexenil-glicint 40 kapunk, amely 224—225 C°-on olvad. [a]D =-147,7° (n HCl, c = l,0%). 4. példa: 43 Egy reaktorba, amelyben a levegőt nitrogénnel kiszorítottuk, beviszünk 5,2 rész száraz 6-amino-penicillánsavat és 51 tf. rész vízmentes metilénkloridot továbbá 6,8 tf. rész trietilamint és 50 3,36 tf. rész N,N-dimetílanilint. Az elegyet keverjük és hozzácsepegtetünk 20 perc alatt, 10—15C° hőmérsékleten 3,1 rész dimetü-diklórszilánt. Ezután a reakcióelegyet állni és felmelegedni hagyjuk, majd 25 C° hőmérsékleten 1,5 óra 55 hosszat keverjük. A kapott oldathoz 5,05 rész 1-ciklohexenil-glicilklorid-hidrokloridot adunk 45 perc alatt, 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig, 5-10C°-on 90 percig és 10C°-on további 60 90 percig keverjük. A reakcióelegyet beleöntjük 144 tf. rész hideg vízbe és ezt az elegyet 15 percig keverjük 5—10 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyhez azután 0,7 rész „Celite" szűrési segédanyagot adunk és leszűrjük. 65 A szűrőn maradt szilárd részt hideg vízzel utána mossuk és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Az így kapott vizes oldathoz 20 tf. rész etilacetátot adunk, majd az elegyhez 0C° és 5 C° közötti hőmérsékleten, cseppenkint hozzáadjuk 5,62 tf. rész difenilszulfonsav 15 tf. rész vízzel készített oldatát. Az elegy pH-értékét 5n vizes nátriumhidroxid-oldattal 1,5-re állítjuk be, amikoris kiválik a 6-(l-ciklohexenil-glicinamido)-penicillánsav difenilszulfonátja. Az elegyet 5 C° hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd részt 30 tf. rész l,5pH-értékű hideg vízzel, majd 30 tf. rész etilacetáttal mossuk. A mosást azután még 6—6 tf. rész etilacetáttal még kétszer megismételjük, azután a szűrőn maradt szilárd anyagot alapos leszívatással szárítjuk. Ilymódon 15 rész 6-(l -ciklohexenil-glicinamido)-penicillánsav-difenilszulfonátot kapunk. Ezt a sót 17 tf. rész 85%-os izopropilalkoholban szuszpendáljuk és 17 tf. rész trietilamint adunk hozzá, majd az elegyet 60—70 C° hőmérsékleten 45 percig keverjük. A képződött csapadékot melegen szűrjük és 5-5 tf. rész 85%-os izopropilalkohollal háromszor mossuk, azután foszforpentoxid felett, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ilymódon 2,0 rész 6-( 1 -ciklohexenil-glicinamido)-penicillánsav-anhidridet kapunk fehér poralakú termék alakjában. E termék infravörös abszorpciós színképe jellemző sávokat mutat 3340 cm" 1 (-NH—), 1760 cm"1 (0-laktám-karbonil), 1690 cm"1 (amido-karbonil), 1600 cm"1 (karboxilát) és 1510 cm"1 (amid) értékeknél. E vegyület minimális gátló koncentrációja az alábbi mikroorganizmusok fejlődése ellen: Staphylococcus pyogenes var. aureus 0,2 mcg/ml Escherichia coli 0,8 mcg/ml. 5. példa: Egy reaktorba, amelyben a levegőt nitrogénnel kiszorítottuk, beviszünk 5,2 rész száraz 6-amino-penicillánsavat és 51 tf. rész vízmentes metilénkloridot, továbbá 6,8 tf. rész trietilamint és 3,36 tf. rész N Jí-dimetilanilint. Az elegyet keverjük és hozzácsepegtetünk 20 perc alatt, 10—15C° hőmérsékleten 3,1 rész dimetü-diklórszilánt. Ezután a reakcióelegyet állni és felmelegedni hagyjuk, majd 25 C° hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A kapott oldathoz 5,05 rész 1-ciklohexenil-glicilklorid-hidrokloridot adunk 45 perc alatt, 0C° és 5 C° közötti hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig, 5-10 C°-on 90 percig és 10C°-on további 90 percig keverjük. A reakcióelegyet azután beleöntjük 144 tf. rész hideg vízbe és 5-10 C° hőmérsékleten 15 percig keverjük. Az elegyhez 0,7 rész „Celite" szűrési segédanyagot adunk és leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd részt hideg vízzel mossuk, a mosófolyadékot hozzáadjuk a szűrlethez. Az így kapott vizes oldatot etilacetáttal kirázzuk, majd a vizes fázis pH-értékét 5
