164509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid-származékok előállítására, hisztamin receptorokra való hatás
15 164509 16 31. példa N-metil-N, -[2-(4-imidazolil-etil-tio)-etil]-tiokarbarmd-dihidrojodid előállítása 5 I. 13,6 g 4(5)-(2-klóretil)-imidazol-hidroklorid és 9,3 g ciszteamin-hidroklorid 100 ml desztillált vízben lévő oldatát körülbelül 30 perc alatt, keverés közben, szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában, 15,8 g 85%-os káliumhidroxid 10 40 ml vizes oldatához adjuk. A hozzáöntés után az oldatot 50 C? -on 4 órán át melegítjük. Az oldathoz időnként néhány csepp káliumhidroxidoldatot szükséges adnunk, hogy a reakcióelegy pH-jának 11 alá való csökkenését megakadályoz- 15 zuk. Ezután a reakcióelegyet 2n sósavval megsavanyítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradék víznyomokat n-propanolos azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A maradékot izopropilalkohollal többször extraháljuk és az 20 egyesített extraktumokat forró izopropilalkoholos pikrinsav-oldathoz adjuk. Lehűléskor 42,3 g 4(5)[2-(2-amino-etil)-tio-etil]-imidazol-dipikrátot kapunk, melynek olvadáspontja 225—226 C . II. Ezt a dipikrátot 200 ml tömény sósav 25 hozzáadásával dihidrokloriddá alakítjuk, melyet ezután 5 X 50 ml toluollal extrahálunk. A vizes oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot vizes káliumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A keveréket szárazra 30 pároljuk és a maradékot n-propanollal extraháljuk. Ilymódon a n-propanol eltávolítása után a nyers 4(5)-[2-(2-aminoetil)-tio-etil]-imidazol bázist kapjuk. E bázis 3,3 g-jának és 1,9 g metilízocianátnak 15 ml etanolos oldatát visszafolyató hűtőt alkal- 35 mázva 30 percig melegítjük. Lehűlés után az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eulálást etilacetát-metanol 3:2 arányú elegyével végezzük. A középső frakciók bepárlása olajszerű maradékot 40 ad, melyet 64%-os vizes hidrogénjodiddal megsavanyítunk. Éterrel való többszöri dekantálással sárga csapadékot kapunk, melyet acetonitrillel, majd éterrel mosva szilárd fehér termékként N-metil-N'-/2-[2-(4-imidazolil-etil)-tio]-etil/-tiokar- 45 bamid-dihidrcjodidot kapunk, melynek olvadáspontja 143-145 C°. Analízis a C9 H 16 N 4 S 2 -2HJ képletre: hűtőt alkalmazva melegítjük. A betöményítést követően etilacetát-izopropilacetát elegyéből való átkristályosítással 7,5 g N-benzoil-N'-[2-(4-imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamidot kapunk. A vizes izopropilalkoholból való átkristályosítással kapott analitikai tisztaságú minta olvadáspontja 126-128 C°, II. 6,0 g fenti benzoiltiokarbamidot 60 C°-on 80 ml vízben lévő 1,4 g káliumkarbonát oldatához adunk. Az oldatot egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, kisebb térfogatra betöményítjük és sósavval megsavanyítjuk. A benzoesavat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Izopropilalkoholos extrahálás után pároljuk, majd izopropilacetátból a terméket kikristályosítjuk. Vízből átkristályosítva 2,5 g N-[2-(4-imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 135-137 C°. Analízis a C7 H 12 N 4 S 2 képletre: számított: C = 38,9%, H = 5,6%, N = 25,9%, S = 29,6%, talált: C = 38,9%, H = 5,5%, N = 26,1%, S = 29,6%. 33. példa N-[2-(4-metil-5-imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamid előállítása a) 5,0 g 4-metil-5-[(2-aminoetil-tio)-metil]-imidazol és 23,8 g benzoil-izotiocianát reakciójával a 32. példa I. pontjában leírt eljárás alapján 24 g N- b e nz oil - N'-[ 2-(4-metil- 5-imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamidot kapunk, melynek olvadáspontja izopropilalkohol-etilacetát-éter elegyéből való átkristályosítás után 138—140 C°. Az izopropilalkoholos átkristályosítással kapott analitikai tisztaságú minta olvadáspontja 165-166 C°. b) 22 g-ot a fent kapott nyers benzoil-tiokarbamídból a 32. példa II. pontjában leírt eljárás alapján káliumkarbonáttal hidrolizálunk, ilymódon 7,5 g N-[2-(4-metil-5-imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamidot kapunk. A továbbiakban a vizes, majd az izopropilalkohol-éter elegyéből való átkristályosítás 3,8 g tiszta terméket ad, melynek olvadáspontja 110-112 C°. számított: C = 21,6%, H = 3,6%, 50 Analízis a Cg H 14 N 4 S 2 képletre: N = 11,2%, S = 12,8%, J = 50,7%, számított: C = 41,7%, H = 6,1%, talált: C = 21,6%, H = 3,7%, N = ,24,3%, S = 27,8%, N = 11,1%, S = 12,9%, talált: C = 41,9%, H = 6,3%, J = 50,7%. 55 N = 24,5%, S = 28,0%. 32. példa 34. példa N-[ 2-(4-imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamid előállítása 60 4,5-bisz-[2-(N-metiltiokarbamido-etil-tio)-metilj-imidazol I. 150 ml kloroformban lévő 6,0 g 4(5)-(2--amino-etil-tio-metil)-imidazol és 6,0 g benzoil-izotiocianát oldatát egy órán keresztül visszafolyató 65 I. 1,6 g 4,5-dihidroximetil-imidazol-hidroklorid és 2,2 g ciszteamin-hidroklorid reakciója az 1. példa I. a. pontjában leírt eljárás alapján 3,8 g 4,5-bisz-(2-8
