164509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid-származékok előállítására, hisztamin receptorokra való hatás
11 164509 (I. táblázat folytatása) 12 Közbenső amin só Termék: N-metü-N'-[2<Het-metü-tio)-etü]-tiokarbamid Pél- Het da- képletszám rajz száma Op.: Op.: Tapasztalati anion c° c « * . . képlet Elemi analízis Talált Számított Het. C% H% N% S% C% H% N% S% 23 21 bromid 231-2 130-QoH^NaOSj 46,4 5,9 16,1 24,8 46,7 5,9 16,3 24,9 3-hidroxi-2-133 -piridil 24 22 pikrát 145-8 110- C9 Hi 4 N 4 S 2 44,5 5,9 23,0 26,3 44,6 5,8 23,1 26,5 3-piridazinil-111 25 23 bromid 242-5 157- C12 H 16 N 4 S 2 51,3 5,8 19,9 22,5 51,4 5,8 20,0 22,9 2-benzimida-9 zolil 26 24 bromid - 105- C12 -H 20 N 4 S 2 50,7 7,1 19,6 22,3 50,7 7,1 19,7 22,5 5,6,7,8-tetra-6 hidroimidazo[l,5-a]piridil<3)-27 25 bromid 229- 143- C7 H 13 N S S 3 32,0 5,0 26,7 36,2 32,0 5,0 26,6 36,5 2-amino-l,3,4-232 145 -tiadiazolil<5)-A 3., 4., 5., 14. és 26. anyagainak előállítása: példák kiindulási a) A 4-etü-5-hidroximetil-imidazol-hidroklorid előállítása (3. példa) 35 250 ml kloroformban lévő 300 g etil-3-oxo-pentanoát oldatához cseppenként, 10—15 C°-on 286 g szulfurilkloridot adunk. A hozzáadást 40 követően a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, visszafolyató hűtőt alkalmazva 0,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük. Vízzel, nátriumkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel való mosás után az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, 45 betöményitjük, és frakcionáljuk, így etil-2-klór-3--oxo-pentanoátot kapunk, melynek forráspontja 94-96 C°/14 Hgmm nyomáson. 178 g etil-2-klór-3-oxo-pentanoát, 450 g frissen desztillált formamid és 38 ml víz keverékét 140-148 C°-on forraljuk, majd lehűtjük és folos mennyiségű 0,1 n sósavba öntjük. Az oldhatatlan anyagról való dekantálás után az oldatot ammóniumhidroxiddal lúgossá tesszük, ekkor szilárd anyagot kapunk. Ezt vizes etanol és etanol-etilacetát elegyből átkristályosítva 29,0 g 4-etil-5-karbetoxi-imidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 170-172 C°. Ennek az észternek 14 g-ját tetrahidrofuránban lévő 4,6 g lítium-alumínium- 60 hidriddel redukáljuk, majd sósavas kezeléssel Í0,6 g 4-etil-5-hidroximetil-imidazol-hidrokloridot topunk, melynek olvadáspontja 141-143 C°, és melyet izopropilalkohol-éter elegyéből átkristályosítunk. 65 50 55 b) A 4-izopropil-5-hidroximetil-imidazol-hidroklorid előállítása (4. példa) 92 g vízben lévő 43,8 g nátriumnitrit oldatát cseppenként, keverés közben, 0C°-on 80 ml ecetsavban lévő 100,3 g etil-izobutirilacetát oldatához adjuk. 0C°-on való 30 perces keverés, majd szobahőmérsékleten 3 órás keverés után, 100 ml vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Kalciumszulfáton való szárítás után az oldatot bepároljuk és így 112 g etil-2-oximino-4-metil-4-oxo-pentanoátot kapunk, nyers olajos termékként. 280 ml etanolban lévő 219 g fenti oximinoketon oldatát 1 liter etanolban lévő 10 g 10%-os palládium/szén előredukált katalizátor és 512 ml telített, etanolos sósav szuszpenziójához adjuk és a keveréket szobahőmérsékleten és nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, a szűrletet betöményitjük és etilacetátot adunk hozzá. így 2306 g etil-2-amino-4-metil-3-oxo-penkapunk, melynek olvadás(bomlik). Ennek az amino-180 ml desztillált formamidoldatot 120C°-on két órát, 130C°-on egy órát és végül 140C°-on két órát forraljuk. Lehűlés után a keveréket leszűrjük- és a kristályos terméket vízzel mossuk, ilymódon 22 g 4-izopropil-5-karbetoxi-imidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 177-178 C°. tanoát-hidrokloridot pontja 129-131 C° ketonnak 50,5 g-ját ban oldjuk, és az 6
