164509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid-származékok előállítására, hisztamin receptorokra való hatás
19 164509 20 41. példa N-metil-N'-[3-(2-oxazolil-tio)-propil]-tiokarbamid előállítása 5 I. 1,8 liter etanolban oldott káliumtiocianáthoz keverés közben 90 ml sósavat adunk. A szervetlen anyagok leszűrése után 35,9 g glikolaldehidet adunk hozzá és a kapott oldatot visszafolyató hűtőt alkalmazva 24 órán át melegítjük. Betörné- 10 nyítéssel, majd ezt követően hűtéssel fehér szilárd terméket kapunk, mely etanolból való átkristályosítás után 30 g oxazol-2-tiolt ad, melynek olvadáspontja 143-144 C°. II. 13,4 g 3-brómpropüftálimidet adunk 100 ml 15 etanolban lévő nátriumetoxid (1,15 g nátriumból készítve) és 5,1 g oxazol-2-tiol kevert oldatához. A kapott oldatot visszafolyató hűtőt alkalmazva 2,5 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 100 ml vízzel triturál- 20 va 14 g 2-(3-ftálimido-propil-tiö)-oxazolt kapunk, melynek olvadáspontja 101 C°. Etanolból átkristályosítva a tiszta termék olvadáspontja 102—103 C°. III. 5,3 g hidrazinhidrátot óvatosan, keverés közben 173 ml etanolban oldott 10 g 2-(3-ftál- 25 imido-propil-tio)-oxazol oldatához adunk. Az oldatot visszafolyató hűtőt alkalmazva 25 percig melegítjük. Lehűlés után az oldatot leszűrjük a ftálhidrazodtól, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanollai 30 ismét bepároljuk, így nyers 2-(3-aminopropil-tio)-oxazolt; kapunk, melyet kétszer éterrel mosunk, majd 60 ml etanolban oldunk. 2,54 g metilizotiocianátot adunk hozzá és az oldatot 30 percig melegítjük visszafolyató hűtőt alkalmazva. Lehűlés 35 és az oldhatatlan anyagok leszűrése után a szürletet betöményítjük, olajos termék keletkezéséig, melyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, eluálószerként etilacetátot alkalmazva. A kapott termék etanol-éter-n-hexán elegyéből átkristályosít- 4 0 va 2,4 g N-metil-N'-[3-(2-oxazolil-tio)-propil]-tiokarbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 43-45 C°. Analízis a C8H13N3OS2 képletre: 45 számított: C = 41,5%, H = 5,7%, N = 18,2%, S = 27,7%, talált: C = 41,7%, H = 5,9%, N = 18,3%, S = 27,5%. 50 42. példa N-metil-N'-[3-(4-metil-2-oxazolil-tio)-propilj-tiokarbamid előállítása 55 I. 5,8 g 4-metil-oxazol-2-tiolt 13,4 g brómpropilftálimiddel reagáltatva, a 41. példában leírt körülményeket alkalmazva, 14 g 4-metil-2-(3-ftálimido-propil-tio)-oxazolt kapunk, melynek olvadáspontja 92-93 C°. Etanol-éter elegyéből átkristályo- 60 sítva. II. Ennek a ftálimid vegyületnek 3,0 g-ját 1,53 g hidrazinnal reagáltatjuk, majd a terméknek 0,73 g metilizotiocianáttal történő reakciójával, melyet a 41. példában leírt körülmények között végezzük, 65 1,0 g N-metilrN'-[3-(4-metil-2-oxazolil-tio)-propil]-tiokarbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 73_74 c°, etanol-éter-n-hexán elegyéből átkristályosítva. Analízis a C9 H 1S N40S 2 képletre: számított: C = 44,1%, H = 6,2%, N = 17,1%, S = 26,1%, talált: C = 44,1%, H = 6,2%, N = 17,1%, S = 25,9%. 43. példa N-metil-N'-[2-(4-imidazolil-metoxi)-etil]-tiokarbamid előállítása I. 103 ml vízmentes dimetilformamidban lévő 14,7 g 4-(2-klóretoxi-metil)-imidazol-hidroklorid és 9,8 g nátriumazid kevert szuszpenzióját 5 órán át 95 C°-on tartjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízzel való hígítás és szűrés után a szűrletet betöményítjük és a maradékot kromatográfiával tisztítjuk száraz alumíniumoxid oszlopon, eluálószerként etanolt használva. A terméket 3 ml vízben oldott 6,5 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és a vízmentes maradékot 3 X 50 ml izopropilalkohollal extraháljuk. Az extraktumok betöményítése 7,2 g 4-(2-azido-etoxi-metil)-imidazolt szolgáltat. A terméket 142 ml izopropilalkoholban oldjuk 3,0 g platina-oxid katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük, ilymódon 6,48 g 4-(2-amino-etoxi-metil)-imidazolt kapunk. A monopikrát-monohidroklorid minta olvadáspontja 139-140 C°, nitrometánból átkristályositva. Analízis a C12 HisClN 6 0g képletre: számított: C = 35,4%, H = 3,7%, N = 20,7%, Cl = 8,7%, talált: C = 35,4%, H = 3,8%, N = 20,5%, Cl = 8,8%. II. 2,24 g 4-(2-aminoetoxi-metil)-imidazolt 25 ml izopropilalkoholban 1,21 g metilizotiocianáttal reagáltatunk. A nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk először szilikagél oszlopon, eluálószerként etilacetátot használva, majd ezt követően alumíniumoxid oszlopon, eluálószerként kloroformot használva. A végterméket etilacetátból átkristályosítva 0,80 g N-metil-N'-[2-(4-imidazolil-metoxi)etilj-tiokarbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 98-98 C°. Analízis a CgHi4 N 4 OS képletre: számított: C = 44,8%, H = 6,6%, N = 26,2%, S = 15,0%, talált: C = 44,6%, H = 6,5%, N = 26,0%, S = 14,7%. 44. példa N-metil-N'-[ 3-(2-piridilamino)-propil]-tiokarbamid előállítása 50 ml izopropilalkoholban lévő 2,74 g 2-(3-amino-propilamino)-piridin és 1,46 g metilizo-10
