164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására

164470 39 40 20 ml vízmentes benzollal készített oldatához 15 perc alatt, 5—10 C°-on 800 mg frissen desztillált acetilklorid 3 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd a benzolos oldatot vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. B. lépés: 2-[4-(Benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav 2,0 g 4-(benzoxazol-i2-il)-ia-bróm-a-metil-fenil-eeetsav 40 ml dioxánnal és 2 ml tömény sósa voldattal készített oldatához 10 g sztannoklorid 40 ml dioxánnal és 20 ml tömény sósavoldattal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 500 ml vízzel hígítjuk. A kivált 2-[4^(benzoxazol-2-il)-fenil)-fenil]-propionsavat kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 26. példa: 2-[3-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)^fenil]-propionsav A 25. példa B. lépésében leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 4-{benzoxazol-2--il)-a-klóirHGC-metil-fenil-eoetsav helyett 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)^-klór-a-metil-fenil-ecetsavból indulunk ki. 2-[3-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsavat kapunk. 27. példa: 3-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-eoetsav A 25. példa B. lépésében leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 4^(benzoxazol-2--ü)-a-klór^GHnetil-fenil-ecetsav helyett 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-a-klór-fenil-ecetsavból indulunk ki. 3-Fluor-4-n(benzoxazol-2-il)^fenil-.ecetsavat kapunk. 28. példa: 2-Fluor-4-(benzoxazol^2-il)jfenil-<ecetsav A 25. példa B. lépésében leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 4^(benzoxazol-2--il)-|cc-klór-a-metil^fenil-ecetsav helyett 2-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-a-klór-fenil-ecetsavból indulunk ki. 2-Fluor-4^(benzoxazol-2-il)^fenil-ecetsavat kapunk. 29. példa: 2-[3-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav Keverővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es háromnyakú lombikba 500 ml 42%-os fluorbórsavat és 50 ml vizet töltünk. Az elegyhez 28,2 g (0,10 mól) 3^amino-4-(benzoxazol-2-il)-a-metil-fenil-ecetsavat adunk, és az elegyet jégfürdőn 10 0 C°-ra hűtjük. Az elegyhez lassú ütemben, 15 perc alatt, 0—5 C°-on 6,9 g <0,10 mól) nátriumnitrit 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át OC°-on keverjük, majd a csa-5 padékot kiszűrjük, 20 ml hideg 5%-os fluorbórsav-oldattal, 20 ml jéghideg metanollal és háromszor éterrel mossuk. A szilárd anyagot szűrőpapíron iszétterítjük és éjszakán át levegőn szárítjuk. A száraz diazónium-fluorborátssót 500 ml-es gömblomikba helyezzük. A lombik széles csövön és rövid, léghűtéses hűtőn keresztül egy 250 ml-es háromnyakú, jégfürdővel hűtött lombikhoz csatlakozik. A diazőniumsót nyílt lángon óvatosan melegítjük a bomlás megkezdődéséig. Ezután a sót már csak a reakció fenntartásához szükséges mértékben melegítjük. A reakciót végül a lombik melegítésével tesszük teljessé. A 2„ két lombik tartalmát egyesítjük, és a terméket 500 ml vízzel kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és levegőn szárítjuk. A nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. 2--[3-Fluor-44(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsavait 25 kapunk. A fenti eljárásban 2-amino-, illetve 3-amino-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsavból indulunk ki. 2-Fluor-4^(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsava,

t, illetve 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenü-ecetsavat ka-30 punk. (D) Ecetsav- vagy propionsav-csoport kialakítása a benzoxazol-fenil-vázon 35 Az ecetsav- vagy icf-propionsav-csoportot Friedel—Crafts-reákeiőval alakíthatjuk ki a benzoxazoMenil-vázon. 2-(2-Fluor-fenil)-benzoxazol és Friedel—Crafts katalizátor (pl. alumíniumklorid, titántetraklo-40 rid, kénsav, etil-kénsav, fém-alumínium) elegyét oldószerben (pl. nitrometáriban, széndiszulfidban, metilénkloridban vagy nitrobenzolban) a-halogén-propionsavészterrel vagy halogénecetsavészterrel, ill. a megfelelő savakkal reagáltat-45 juk. A reagenst kis részletekben, alacsony hőmérsékleten {rendszerint —10 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten) adagoljuk be, majd a reakcióelegyet általában 4—24 órán át magasabb hőmérsékleten (rendszerint 25—100 C°-on) állni 50 hagyjuk. Az elegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket ismert módon elkülönítjük. A fenti eljárásban «-halogén-propionsav vagy halogénecetsav helyett vinilhalogenideket vagy 55 acetaldehid és hidrogénhalogenidek elegyét is felhasználhatjuk. Ebben az esetben a kapott terméket — a 2-[4-(14ialoetil- vagy halometil)-fenil]-benzoxazolt — oldószerben, pl. etanolban, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxid-60 ban, 25—100 C°-on alkálifém-cianiddal (pl. káliumcianiddal vagy nátriumcianiddal) reagáltatjuk. A kapott nitril-vegyületet savas vagy lúgos hidrolízissel, 90—100 C°-on végrehajtott reakcióval alakíthatjuk a kívánt helyettesített fenil-65 ecetsav-származékokká. 20