164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására

164470 31 32 a túl hosszú ideig történő melegítés nem előnyös, mert a benzoxazol-gyűrű hasadásához vezethet. A benzoxazol-fenileoetsav-észtereket ismert módon alakítjuk a megfelelő szabad savakká. A hidrolízist pl. sav vagy bázis jelenlétében, vizes közegben hajthatjuk végre. Egy előnyös eljárásváltozat szerint az észtereket közömbös oldószerben (pl. alkoholokban) vizes alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxid-oldatokkal hidrolizáljuk, majd a kapott sóból savas kezeléssel felszabadítjuk a savat. 2. A karbonsav-csoport kialakítása alkoholok, a-ketosavak vagy aldehidek, illetve származékaik, pl. oximok, iminek, diazoketonok és hasonló vegyületek oxidálásával: A megfelelő aldehidek, ketonok vagy alkoholok oxidációját ismert módon végezzük. Az aldehidek vagy alkoholok oxidálásához oxidálószerként pl. dikromátokat, salétromsavat, káliumpermanganát-oldatot és hasonló reagenseket használhatunk. Az alkil-ketonokat pl. haloform reakcióban, alkálifém-hipohalogenidek felhasználásával, vagy persavakkal, így perbenzoesavval, perecetsavval vagy hasonló vegyületekkel oxidálhatjuk {Baeyer—Villinger-reakció). Az utóbbi esetben az oxidációs lépés után a kapott terméket lúgos hidrolízisnek vetjük alá. Ha aldehidekből indulunk ki, oxidálószerként alkálifém-dikromátokat ((célszerűen nátrium-dikromátot) alkalmazunk, és a reakciót közömbös oldószer, pl. víz jelenlétében végezzük a reakció lezajlásához szükséges hőmérsékleten és ideig. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az aldehideket Cannizzaro-reakcióban is oxidálhatjuk. A metilketonok oxidációját célszerűen úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagokat alkálifém-hipohalogenitékkel (pl. nátrium- vagy kálium-hipahalogenitekkel) reagáltatjuk közömbös oldószer, pl. víz jelenlétében, szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50—100 C°-on. Ezután a kapott sóból savas kezeléssel szabadítjuk fel a savat. 3. A karbonsav-csoport kialakítása benzoxazol-fenil-malonsavon vagy -maionészteren keresztül : A .megfelelő maionészter- vagy malonsav-származékok dekaroxilezését ismert módon végezzük. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a malonsav-származékokat olvadáspontjuknál magasabb hőmérsékletre hevítjük, vagy a malonészter-származékokat magas hőmérsékleten végzett savas vagy bázikus hidrolízissel egyidejűleg hidro.lizáljük és dekarboxilezzük. Célszerűen úgy járunk el, hogy a maionésztereket hidrolízissel a szabad malonsav-származékokká alakítjuk, majd a maionsavakat külön lépésben dekarboxilezzük. 4. A karbonsav-csoport kialakítása acetofenonon keresztül, Willgerodt-reakcióval: A reakciót a 3. reakcióegyenletben ismertetjük. 5. A karbonsav-csoport kialakítása (XIX) általános képletű szerves fémvegyületeken (pl. Grignard-reagensen) keresztül (a képletben R3 MgX, CdX, ZnX, A1X, Na, Li vagy K atomcsoportot, ill. atomot, X halogénatomot jelent, R2, R3 és T jelentése a korábbiakban megadott): A (XIX) általános képletű vegyületeket ismert módon alakítjuk a megfelelő szabad savakká. A (XIX) általános képletű vegyületeket közömbös oldószerben szilárd vagy gáz alakú széndioxiddal — előnyösen széndioxid-gázzal — reagáltatjuk, majd a terméket savval kezeljük. Megjegyezzük, hogy a benzoxazol-fenilecetsavak előállításában kiindulási anyagként a megfelelő acetoeoetsavésztereket is felhasználhatjuk. 17. példa: 2-[4-(Benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav A. lépés: 2-p-Bróm-fenil-benzoxazol 15,5 g (0,1 mól) o^amino-fenol-hidroklorid és 18,2 g (0,1 mól) p-bróm-benzonitril elegyét 2—4 órán át zárt csőben 190—210 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot 2X250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szűrjük, 3X150 ml 4 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, 2X100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot kalciümklorid fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes etanolból kristályosítjuk. 2^(p-Bró;m-fenil)-benzoxazolt kapunk. B. lépés: 4-(Benzoxazol-2-il)-fenil-malonsav-dietilészter Keverővel, nitrogénbevezető csővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt, száraz nitrogénnel átöblített háromnyakú lombikba 0,24 g (0,01 mól) 40 nátriumhidrid 25 ml N,N-dimetilformamiddal készített diszperzióját töltjük. A szuszpenzióhoz ezután keverés közben 1,6 g .(0,01 mól) malonsav-dietilésztert csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy ne melegedjen 40 C°-nál 45 magasabb hőmérsékletre. A gázfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet még 15 percig keverjük, majd a reakcióelegyhez nitrogéna1> moszférában, gyors ütemben 3,01 g (0,011 mól) 2-(p-bró:m-fenil)-benzoxazol 10 ml száraz N,N-50 -dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, keverés közben, lassú ütemben 90—100 C°-ra melegítjük, és addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, amíg az elegy 55 nedves indikátorpapírral vizsgálva semleges reakciót nem ad. Ezután a reakcióelegyet lassan, keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, és az N,N-dimetilformamid főtömegét vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, 60 és az elegyet 3X15 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. 4-(Benzoxazol-2-il)-fenil^malonsav-dietilész-65 tért kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16