164461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(3', 4'-dihidroxi-fenil)-alanin-származékok előállítására
164461 •5 6 farmakodinamikus hatással rendelkeznek. E vegyületek az idegrendszerre sokoldalú hatást fejtenek ki és különösen antiparkinson-hatást mutatnak. Az (I) általános képletű új vegyületek a Parkinson-betegség ellenes szerként ismert L-dopával [L-3H(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin] összehasonlítva jobb terápiás indexet mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, iners, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatilag értékes -más anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként célszerűen kb. 10—1000 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Parkinson-betegség kezelésénél a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan, előnyösen intravénásán adagolhatjuk. A naponként beadagolt hatóanyag-mennyisége az adott eset követelményeitől függ. Orális adagolás esetében a napi hatóanyagmennyiség általában kb. 0,1—4 g, előnyösen kb. 1,5—3 g, míg intravénás adagoláskor általában kb. 10 mg és 2 g közötti érték, előnyösen kb. 1 g. Az adagolást célszerűen egész napon át egyszeri dózisokban végezzük el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek patkány-kísérletek tanúsága szerint orálisan reszorbeálódnak és többek között Dopaminná vagy Dopamin-analogonokká metabolizálódnak. Az (I) általános képletű vegyületek ezért a humán-gyógyászatban Dopamin-hiányon alapuló betegségek (pl. Morbus Parkinson) kedvező befolyásolására alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik igen kis toxicitást .mutatnak. Így pl. az L-3-(3'.4'-dipivaloiloxi-fenü)-alanin DL50 értéke patkányon orális adagolás mellett, 2500 mg/kg értéknél nagyobb. Tájékoztató jellegű klinikai vizsgálatok szerint a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek még 4 g/nap értékig terjedő orális adagolás mellett is jól elviselhetők és az L-Dopához viszonyítva lényegesen gyengébb mellékhatásokat {különösen kardiovaszkuláris és gasztrointesztinális jellegű mellékhatásokat) mutatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő mennyiségek súlyrészekben értendők. 1. példa: 4,0 rész L-3^(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin, 15 rész 100%-os foszforsav és 6,5 rész izovaleriánsavklorid elegyét 15 percen át keverés közben 60—70 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után vízben oldjuk és nátriumkarbonátoldattal semlegesítjük. Az etanolos átkristályosítás után kapott kristályos L-3-(3',4'-diizovaleriloxi-fenil)-alanin 214 C°-on olvad. Kitermelés: 6,0 rész. 2. példa: 2,6 rész L-3-i(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin, 12,0 rész 100%^os foszforsav és 48 rész pivaloilklorid elegyét keverés közben addig melegítjük 70— 80 C°-on, míg a sósavfejlődés végetér. A reakcióelegyet lehűlés után 30 rész vízzel hígítjuk és 10i%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A kristályos massza alakjában kiváló L-3-(3',4'-dipivaloiloxi-fen;il)^alanint híg sósavból és 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatból történő átcsapással vagy 1 : 1 arányú izopropanol-víz elegyből történő átkristályosítással tisztíthatjuk. Kitermelés: 4,5 rész. Op.: 206—208 C°; [a ]25 D l= +15,5° (±1%) (c = 2, 1 n vizes sósav és dimetilszulfoxid 1 : 1 arányú elegyében). 3. példa: 15,0 rész L-3^(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin-hidrokloridot 50 rész pivalinsavban szuszpendálunk, 11,0 rész tömény kénsavval és 40,0 rész pivaloilkloriddal elegyítünk, majd keverés közben a sósavfejlődés abbamaradásáig 60—70 C°-on melegítünk. A lehűtött reakcióelegyet 100 rész széntetrakloriddal elegyítjük, a kiváló L-3-(3',-4'-dipivaloiloxi-fenil)^alanin-szulfátot kevés vízben oldjuk és a terméket híg vizes nátriumhidroxidoldattal kicsapjuk. A kristályosan kiváló L-3-H(3',4'-dipivaloiloxi-fenil)-alanin ,a 2. példa szerint előállított termékkel azonos. Kitermelés: 22,0 rész. 4. példa: 4,0 rész L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin, 20 rész 100%-os foszforsav és 2,7 rész oxalilklorid elegyét az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. A kapott ciklikus oxalil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin 250 C°-on olvad. Kitermelés: 3,9 rész. 5. példa: 23 g N-benziloxikarboml-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin-etilészter és 20,6 g pivaloilklorid 128 ml piridinnel készített oldatát 24 órán át 50 C°^on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után 500 g jég és 200 ml tömény kénsav ele-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
