164452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino-alfa-fenil-acetilamino-penam-3-karbonsav előállítására
164452 3 4 (VI) általános képletű N,N-diszubsztituált-amino^alkilaminnal — e képletben R1 és R 2 1—3 szénatomos alkilcsoportot, R3 1—6 szénatomos alkiléncsoportot képvisel — vagy valamely alkálifém-tiofenoláttal való reagáltatás útján defenilacetilezésnek vetünk alá és a kapott reakciótermékben jelenlevő védőcsoportokat önmagában ismert módon — a karboxilcsoport fenacil-védőcsoport ját előnyösen alkálifém-tiofenoláttal, az aminocsoport védőcsoportját pedig előnyösen trifluorecetsavval, diklórecetsavval vagy katalitikus hidrogénezéssel — eltávolítjuk. Ismeretes, hogy a találmány szerinti eljárás termékeként kapott ampicillin igen értékes antibiotikus hatású vegyület. Ennek az eddig alkalmazott 6-amino-penicillánsavnál könnyebben és gazdaságosabban hozzáférhető kiindulási anyag.Sol egyszerű eljárással történő előállítása tehát igen számottevő műszaki haladást jelent az eddigi eljárásokhoz képest. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő (II) általános képletű diacil-penicillin-észterek oly módon állíthatók elő, hogy a fermentációs eljárással igen gazdaságosan és jó hozammal nyerhető benziljpenícillin karboxilcsoportját valamely alkalmas védőcsoporttal észterezzük, majd az így kapott benzil-penicillin-észtert szerves tercier bázis jelenlétében valamely klórozószerrel reagáltatjuk, amikoris a megfelelő (III) általános képletű iminoklorid-származékhoz — ahol A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — jutunk. Ezt a (III) általános képletű közbenső terméket — amelyben A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — azután valamely C6H 5 —CH^COOM általános képletű, az aminocsoporton védett fenilglicin-sóval — e képletben M valamely egyvegyértékű fématomot, előnyösen alkálifématomot képvisel, B jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatjuk és így a (II) általános képletű diacil-penicillin-észtert — ahol A és B jelentése a fentivel egyező — kapjuk. E reakció gyakorlati kiviteli módjára és célszerű körülményeire vonatkozó közelebbi adatok a 7493/960 számú közzétett japán szabadalmi leírásban találhatók. A leírt eljárás során a kiindulási penicillin karboxilcsoportjának megvédésére azért van szükség, mert egyébként az imidoklorozási reakció során nem kívánatos mellékreakciók léphetnek fel. A karboxil-védőcsoportot a szokásos fermentációs eljárással előállított benzil-penicillinbe vagy előnyösen annak kálium- vagy nátriumsójába a peptid-kémiában szokásos módszerekkel vihetjük be. Védőcsoportként ugyancsak a peptid-kémiában szokásos karboxil-védőcsoportok alkalmazhatók; annak érdekében, hogy ezt a védőcsoportot azután könnyen, és a penicillinváz károsítása nélkül távolíthassuk el, legelőnyösebben a fenacil-csoportot alkalmazhatjuk ilyen védőcsoportként, amely a vegyület alkálifém-tiofenolátokkal való kezelése útján könynyen lehasítható. A C6 H 5 —CH^COOM általános képletű védett B aminokarbonsav-sóban (ahol B és M a fenti jelentésűek) jelenlevő és az aminocsoport védelmére alkalmazott védőcsoport ugyancsak a peptid-kémiából ismert és általánosan alkalmazott védőcsoportok valamelyike lehet. A találmány szerinti eljárás szempontjából előnyösen tritil-, o-nitrofenil-szulfenil- vagy benziloxikarbonilcsoportot alkalmazunk az aminocsoport átmeneti megvédésére. A (II) általános képletű diacil-penicillin-észter kiindulási vegyület fenilacetil-csoportjának az eltávolítására a találmány szerinti eljárás egyik változata esetében valamely i(VI) általános képletű N,N-diszubsztituált-amino-alkilamint — ahol az R1, R 2 és R 3 jelentése a fentivel egyező •— alkalmazunk. Előnyösen alkalmazhatunk azonban erre a célra valamely alkálifém-tiofenolátot is. Mindkét esetben közvetlen reakciótermékként a (IV) általános képletű, az aminocsoporton védett a-amino-benzilpenicillin-észter — ahol A és B jelentése a fentivel egyező — keletkezik. Aminnal való defenilacetilezésnél a reakció közegeként felhasználásra kerülő szerves oldószer megválasztása során arra kell tekintettel lennünk, hogy oly reakcióközeget alkalmazzunk, amely egyrészt a (II) általános képletű kiindulási diacil-penicillin-észtert oldja, másrészt vízzel nem elegyedik; ez utóbbi abból a szempontból kívánatos, hogy a reakcióelegy vízzel való mosás útján tisztítható legyen. E követelményeknek megfelelően a reakcióközegként például benzol, toluol, kloroform, diklórmetán, etilacetát, butilaoetát, dietiléter, izopropiléter vagy hasonlók alkalmazhatók. A defenilacetilezési reakció lefolytatására alkalmas (VI) általános képletű aminovegyületek példáiként az N,N-dimetila:mino-etilamin, N,N-dietilamino-etilamin, N,N-dimetilamino-propilamin, N,N-dietilamino-propilamin és hasonlók említhetők. Ezeket az aminovegyületeket a fenti reakcióban ekvimolekuláris mennyiségben is alkalmazhatjuk, gyakorlatilag azonban eiőnyösebb, ha az aminovegyületet a diacil-penicillin-észterhez viszonyítva körülbelül kétszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk, mert ilyen esetekben az aminovegyület feleslege marad vissza reagálatlan kiindulóanyagként, amely a fentebb említett vizes mosás útján könnyebben eltávolítható a reakcióelegyből, mint ha a penicillin-észter egy része maradna a reakcióelegyben eltávolítandó reagálatlan kiindulási anyagként. A reakció szobahőmérsékleten könnyen végbemegy és így a reakcióelegy melegítésére nincs szükség. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
