164434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 13béta-(rövidszénláncú) alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-1,3,5(10),9(11)- tetraén 14béta,17béta-dihidroxi-17béta-acilátok előállítására
SZABADALMI 164434 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY (|) Bejelentés napja: 1972. III. 31. (GO—1240) Nemzetközi osztályozás: C 07 c 171/07; 167/02 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1973. IX. 27. Megjelent: 1975. X. 31. , ; ... Feltalálók: Makk Nándor vegyész, 25%, Varga Béláné gyógyszerész, 20%, Dr. Szentirmai Attila 'biológus, 15%, Tömörkény Endre vegyész, 15%, Dr. Kovács Kálmánná gyógyszerész, 10%, Dr. Szabó Antal vegyészmérnök, 10%, Dr. Büki Kálmán orvos, 5%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás a 13/5-(rövidszénláncú) alkil-3-metoxi-8,14-szekogona-1,3,5(10),9(11) -tetraén-14F ß, 17S/?-dihidroxi-17S/S- acilátok előállítására A találmány tárgya eljárás 13/?^(rövidszénláncú)alkil-3-metx>xi-8,14-saékongona-l,3,5(10),9-(ll)-tetraén-14R^,17S^-dihidroxi-17a^acilátok előállítására. Ezek az új, az irodalomban eddig nem ismertetett vegyületek előnyösen hasznosíthatók a hormonhatású ent-19-nor-szteroidok totálszintézisénél. Az optikailag .aktív 19-noivszteroidok totálszintézise a Torgov—Smith-féle totálszintézis intermedier vegyületének, a 13-alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9i(ll)-tetraén-14,17-dionnak a mikrobiológiai redukciójával előállítható, optikailag aktív hidroxi-keton-származékokon keresztül valósítható meg ((1 493 171 számú NSzK-beli közrebocsátási irat; 3 549 499 számú USA-beli szabadalmi leírás; 6 807 243 számú holland közrebocsátási irat). A természetes 19-nor^szteroidok ösztrogén, progesztatív fogamzásgátló és a vér koleszterin-szintjét csökkentő hatása régen ismert, az ent-19-nor-szteroidok antiösztrogén és fogamzásgátló hatására pedig újabb irodalmi adat hívja fel a figyelmet (754 059 számú belga szabadalmi leírás). Rufer és munkatársai [Liebig's Ann. Chem., 701, 206 (1967); 702, 141 (1967)] vizsgálataiból kitűnik, hogy a 13!/?-alkil-3-rnetoxi-8,14-sze.ko-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraén-17S^-hidroxi-14-ketonok kedvezőbb intermedierek a természetes 19-nor^szteroidok totálszintézisében, mint a 14,-10 15 20 25 30 17-dionokból enzimatikus úton szintén előállítható 14Saj hidroxi-17-feeton-származékok az ent-19-nor-szteroidok totálszintézisében. Az S, illetve R jelölés a hidroxilt hordó szénatom abszolút konfigurációjára vonatkozik. Az eddig le nem írt 14Rj/J-hidroxi-17-keton-származékok — melyek a 17SjS-hidroxi-14-keton-szár:mazékok enantiomerjei — tehát a szintézis későbbi lépéseit sztereospecifikussá tevő, azonos térfélen levő 13-alkil- és a D-gyűrű hidroxi csoportja miatt kedvezőbb intermedierek az ent-19-nornszteroidok totálszintézisében. A találmány alapja az a felismerés, hogy a 17/?-(rövidszénláncú)alkil-3-rnetoxi-8,14-szeko--gona-l,3,5(10),9i(ll)-tetraén-17S;^-aiciloxi-14-ke-tonok kémiai redukciójánál legalább 90%-ban 13í/^(rövidszénlánoú) alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9(llHetraen-14Rjj?,17Sß-dihidroxi-17Sj/?-acilátok képződnek. A találmány szerinti eljárással előállított 14R)3',17S,/?-dihidroxi-17S, i S-acilát^származékok ezután alkalmas mikroorganizmusokkal egy lépésben alakíthatók a 14Ri/i-hidroxi-17-keton-származékokka. A találmány értelmében úgy állítjuk elő a 13/?-j(r övidszénláncú) alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5<10),9(ll)-tetraén-14R^,17SIJ S-acilátokat, hogy a 13/?-(rövidszénláncú)alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5í(10),9(ll)-tetraén-17S'/?-aciloxi-14-ketonokat komplex fémhidriddel redukáljuk, és a képződő 13[/ (?-(rövidszénláncú)alkil-3-^ 164434
