164431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás noretiszteron származékok előállítására mikrobiológiai úton
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1972. I. 12. (GO—1182) Közzététel napja: 1973. IX. 27. Megjelent: 1975. X. 31. 164431 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/10; 167/00 Feltalálók: Tulajdonos: Dr. Ambrus Gábor vegyészmérnök, 25%, Szarka Ernő vegyészmérnök, Gyógyszerkutató Intézet, 20%, Albrecht Károly gyógyszerész, 17%, Barta István vegyész, 17%, Budapest Dr. Szantirmai Attila biológus, 7%, Horváth Gyula vegyész, 7%, Méhesfalvi Csabáné vegyész, 7%, Budapest Eljárás noretíszteron származékok előállítására mikrobiológiai úton A találmány tárgya eljárás az I általános képletű noretiszteron származékok mikrobiológiai előállítására — ahol az a) eljárásváltozat esetében ab = — CH2CH2—, Rí = —OH, R2 — H, 5 a b) eljárásváltozat esetében ab = ~-CH^CH2 —, Rí = H, R 2 = —OH, a c) el járás változat esetében ab = —CH2CH2—, Rí = OH, R2 = —OH, a d) eljár ás változat esetében 10 ab = _CH=CH—, R! «= —OH, R2 = H. Ismeretes, hogy sztereospecifikus mikrobiológiai hidroxilezésnél enzim-szubsztrátum komplexnek kell létrejönnie; ehhez a szubsztrátum- 15 nak legalább két helyen, a feltételezések szerint poláros funkciós csoportjainál, így a noretiszteron esetén a 3-^as ketonnál és a 17^-hidroxilcsoportnál az enzimhez kell kötődnie. A 17ö-etinilcsoportot tartalmazó szteroidok téralkata 20 a hidroxilezés számára kedvezőtlen, mert a molekula síkjából kiemelkedő 17ít-etinilcsoport megnehezíti, hogy a 17(/3, -hidroxilcsoport az enzimhez közel kerülhessen, és így a hidroxiláz aktív helyén megkötődhessék. Ezért sikertelen 25 próbálkozások után feltételezték [L. Tan és munkatársa: J. Steroid Biochem. 1, 221, (1970)], hogy a 17ö-etinilcsoportot tartalmazó fogamzásgátló hatású szteroidok .mikrobiológiai hidroxilezése elvi okokból nem lehetséges. 30 Az irodalomban közölt sikertelen kísérletek ellenére több száz mikroorganizmussal megpróbáltuk hidroxilezni a noretiszteront abból a célból, hogy biológiailag aktív új származékokhoz jussunk. A tanulmányozott mikroorganizmusok többsége az irodalommal összhangban nem alakította át a noretiszteront, de meglepő módon néhány gomba képes volt hidroxilezni azt. Az eredményes mikrobiológiai átalakítási kísérletek során azt tapasztaltuk, hogy azok a mikroorganizmusok, melyek a noretiszteront hidroxilezték, a hidroxilcsoportot a J4-es kettős kötéshez képest vicinális helyzetben, a 6-os és/ /vagy a 10-es szénatomon alakították ki. A zll-dehidrogenázzal rendelkező mikroorganizmusok viszont a noretíszteron A-gyűrűjét aromatizálva 17a-etinil-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17^-diolt állítottak elő, míg a 10|/?-helyzetben hidroxilezett noretiszteronból 10ß, 17 /J-dihidroxi-l 7«-etinil-ösztra-l,,4-dién-3-ont képeztek. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű noretiszteron származékok mikrobiológiai előállítására — ahol az a) eljárásváltozat esetében ab = —CH2CH2—, Rt^OH, R2 = H, a b) eljárásváltozat esetében ab = ^CH2 CH 2 —, Ri = H, R 2 •= OH, a c) eljárásváltozat esetében ab = —CH2CH2—, R! = OH, R2 = OH, 164431
