164418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,3-benzoxazi9n-2-on-3-aceto-hidroxámsav-származékok előállítására
164418 3 4 ressziós készítmény hatásával, éspedig a 4H-l,3-benzoxazin-2-on^acethidroxámsav és az Imipramin hatásával az 1. táblázatban hasonlítjuk össze. 1. táblázat Vegyület Dózis mg/kg Reserpin mg/kg Ptózis* Végbélben mért hőmérséklet, C° Kontroll Imipramin 4H-l,3-benzoxazin-'2-on-3-acethidroxámsav 4H-1,3-benzoxazin-2-on-3- [N-<(i/?-hidroxietil)-piperazinometil]-aoethidroxámsav Beadási mód: intraperitoneális. * Ptózis = szemhély elernyedése, 0—40 számok kai jelölve, ahol 0 = nincs elernyedés, 40 = teljes elernyedés. — — 0 37,8 —. 3,0 40 32,1 50,0 3,0 29 36,0 50 3,0 29 36,0 100 3,0 5 38,1 25 3,0 24 33,1 50 3,0 19 35,6 100,0 3,0 2 37,6 A táblázatból egyértelműen kitűnik, hogy a vizsgált készítmények közül a 4H-l,3-benzoxazin-2-on-3^ [N-{/Múdroxi-etil)-piperazino-metil] --acethidroxámsav a legjobban ellensúlyozza a Reserpin által okozott ptózist és a testhőmérséklet süllyedését. Megjegyezzük, hogy hashártyán keresztül végzett beadás esetén az Imipramin maximálisan elviselhető dózisa 50 mg/kg, míg a találmány szerinti vegyület maximálisan elviselhető dózisa 300 mg/kg. 25 30 A találmány szerinti vegyületek Reserpin elleni hatását az úgynevezett „viselkedési teszt" segítségével úszó patkányokon is vizsgáltuk. Míg a Raserpinnel kezelt állatok vízzel töltött medencéből nem tudtak kijutni, a találmány szerinti vegyülettel és Reserpinnel kezelt állatoknak sikerült a medencét elhagyni, mindössze valamennyivel hosszabb időre volt szükségük, mint a kontrollállatoknak. A viselkedési teszt eredményeit az alábbi 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat Vegyület Dózis mg/kg (intraperitoneális) A kijutáshoz 10 kísérleti Reserpin szükséges idő állat közül mg/kg (átlagérték) kijutott mp allatok száma Kontroll — Reserpin — Imipramin 25 4H-l,3-benzoxazin-2-on-3-iacetl hidroxámsav 50 4H-l,4-benzoxazin-i2-on-3-[N^(/?-^hidroxi^etil)-piperazino-anetil]-iacethidroxámsav 25 Ahogy a táblázatból kitűnik, a találmány sze- 50 rinti termék felülmúlja az ismert termékeket. Az LD5 o-toxicitást hímnemű, 20—32 g súlyú albino-egereken egyszeri orális, illetve intravénás beadás után 48 óra elteltével állapítottuk meg. Az eredményeket az alábbi 3. tábla- 55 zatban közöljük. A 3. táblázat adataiból látható, hogy intravénás beadás esetén a 4H-l,3^benzoxazin-2-on-3-acethidroxámsav kétszer, az Imipramin húsz- 60 szór olyan toxikus, mint a vizsgált találmány szerinti vegyület. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal ismertetjük. 65 13,1 40 25 28 3. táblázat 10 0 3 10 10 Vegyület LD50 mg/kg intraoral18 vénás alkalmazás esetén Imipramin 488 35 4H-l,3-benzoxazin-3-on-3-aeetihidroxámsav kb. 2000 350 4H-l,3-benzoxazin--2-on-3-[N-(^hidroxi-etil)-piperazino-mietil]-acethidroxámsav > 3000 576 2
