164408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mellékhatástól mentes N,N-dimetilénoxid-BISZ-(piridinium-4-aldoxim)-diklorid injekció előállítására
MAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍR ÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 164408 H Bejelentés napja: 1971. III. 01. (EE—1895) Nemzetközi osztályozás: A 61 k 27/10; C 07 d 31/22 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1973. VIII. 28. Megjelent: 1975. XI. 29. • ••-..• ,.* Feltalálók: Dr. Petőcz Lujza farmakológus, 17,3%, Dr. Kosóczky Ibolya farmakológus, 16%, Vedres András vegyész, 33,4%, Tóth Zoltán vegyész, 14,15%, Szauder Sándorné gyógyszerész, 14,15%, Tóth Józsefné vegyész, 5,0%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás mellékhatásoktól mentes N,N-dimetilénoxid-bisz-(piridinium-4-aldoxim)-diklorid injekció előállítására i A találmány tárgya eljárás mellékhatástól mentes N,N-dimetilénoxid-hiszJ(piridinium-4--aldoxim)^diklorid injekció előállítására. Az N,N-dimetilénoxid4>iszJ (piridiniu;m-4-aldoxim)-dikloridot a gyógyászatban kolinészteráz- 5 -reaktivátorként alkalmazzak „ideggáz"-, illetve inszekticid-mérgezéseknél. A hatóanyagot általában intravénás úton, 1 ml-es ampullákba töltött 25%-os vizes oldat formájában adják be. A kereskedelemben beszerezhető injekciós ké- 10 szítményék kisebb-nagyobb mértékben egy jellegzetes mellékhatást mutatnak, amely abban áll, 'hogy a gyógyszer 'beadását követően a genitalis és perianális tájékra lokalizálódó égő, viszkető érzés i(pruritus) jelentkezik. 15 E mellékhatás állatkísérletes vizsgálata során patkányokon olyan magatartási reakció kialakulását észleltük, amely a humán klinikai mellékhatás állatkísérletes modelljének tekinthető. A gyógyszer intravénás beadása után 1—2 per- 20 cen belül az állatok jellegzetes testtartásban helyezkednek el, és az érintett testtájra irányuló harapó, tisztogató mozdulatokat produkálnak. (Némelyik állat véresre marja magát.) Az egyes készítmények dózisainak emelésével e 25 reakció arányosan gyakrabban és fokozottabban jelentkezik. Az ED50 értékek 5 és 45 mg/kg között változnak. Az injekcióból készített vékonyrétegkromatogramok foltjainak azonosítása, és a foltoknak 30 megfelelő bomlástermékek, illetve kísérő anyagok intravénás beadása alapján egyértelműen megállapítottuk, hogy a viszketést kiváltó hatás a következő két okra vezethető vissza: 1. a készítményben jelenlevő hidroxilaminszennyezésre, 2. a kémiai stabilizáláshoz .(pH —- 3 érték beállításához) esetlegesen felhasznált gyenge sav minőségére. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a hidroxilamin-hidroklorid még 10~7 mg/kg-os dózisban is az állatok l'00%^ánál kiváltotta a fenti reakciót, a pH beállítására használt savak közül pedig — azonos koncentráció esetén — az ecetsav > rnaleinsav > 'borostyánkősav > propionsav > levulinsav > almasav sornak megfelelően észlelhető a mellékhatás csökkenése. Tapasztalataink szerint a borkősav és az aszkorbihsav gyakorlatilag nem okoz mellékhatást. Tekintettel arra,, hogy a mellékhatás kiváltásához már elegendő mennyiségű [2-10-15 — 2-10~2 y/g hatóanyag] hidroxilamin — az aldoxim-csoport hidrolízise következtében — a kiindulási N,N-«dimetilénoxidJbisz-j(piridinium-4--aldoxim)-dikloridban mindg jelen van, ennek eltávolítását meg kellett oldanunk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha az N,N^dimetiMnoxid-bisz-i(piridinium-4-aldoxim)-diklorid átkristályosításakor az elegyhez 0,5—2 súly% alifás aldehidet, célszerűen formaldehi-164408
