164395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-csoportok felszabadítására megfelelő acilaminocsoportokból elsősorban 6-amino-acilamino-penam-3-karbonsav és 7-amino- acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítása során

164395 11 12 1. példa: 11,0 g (20 mmol) 3-acetoximetil-7;/ő-[N'-(2--brómetoxi)-karbonil-D-(ia)-fenilglicilamido]-cef-3~em-4-karbonsavat (nyers kristályok, op.: 154—155 C° bomlás közben) feloldunk 180 ml acetonban. Kevés fel nem oldódott anyagot (0,2 g) szűréssel eltávolítunk és eldobjuk. A szűrlethez 12,0 g 120 ml acetonban oldott nátriumjodidot adunk és 15 óra hosszat 35°-on állni hagyjuk, .miközben sűrű, fehér csapadék képződik. Az acetont vízsugárszivattyúval létesített vákuumban csaknem teljesen eltávolítjuk a reakcióelegyből, a maradékot pedig körülbelül 20 ml dimetilformamiddal digeráljuk. A maradékhoz 200 ml vizet és 300 ml etilacetátot adunk, amikor az teljesen feloldódik. A szerves fázist elkülönítjük és négyszer 100—100 ml vízzel mossuk. Az első mosóoldathoz néhány nátriumtioszulfát kristályt adunk és így az oldat barnássárga színét eltávolítjuk. A vizes fázisokat .friss etilacetáttal kétszer utána extraháljuk és utána eldobjuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és mintegy 50 g tisztított szilikagéllel együtt szárazra pároljuk. A maradékot 330 g, tömény sósavval tisztított szilikagélt tartalmazó kolonnára (metilénkloridban feliszapolva) felviisszük. Metiiénklorid/metilacetát 4 : 1 .arányú (tf/tf) eleggyel (1) képletű gyakorlatilag színtelen 3-acetoximetil-7)/?-[N'^(2-_jódetoxi)-karbonil-D-i(cc)-fenilglicilamido]-cef-3--em-4-karbonsavat [JacH(D)-cefaloglicin] eluálunk (11,61 g, az elméleti hozam 96,5%^a). A termék aceton/metilacetát/ciklohexán-elegyből nagyon finom, színtelen tűkristályok alakjában kristályosodik, amely 162—163,5°-on bomlás közben (8,83 g) olvad. Az anyalúgok majdnem tiszta terméket tartalmaznak, amelyet csak nagyon csekély mennyiségű nehezen oldható anyag szennyez. Az elemzésihez használandó mintát aceton (metilacetát)ciklohexán-elegyből még kétszer átkristályosítjuk és nagyvákuumban 35°-on 18 óra hosszat szárítjuk. A minta 166—167°-on olvad (boimlik), a bomlás 160°-ra való melegítésnél kezdődik. Elemzés: Számított: C = 41,80; H = 3,68; N = 6,96; S = 5,31; J = 21,03%. Talált: C = 41,62; H = 3,80; N = 7,06; S = 5,43; J = 21,18%. A kiinduló anyagként alkalmazott 3-acetoximetil-7^-[N'-(2-brómetoxi)-karbonil-D-(ia)-fenilglicilamido]-cef-3-em-4-karbonsavat a következő módon állítjuk elő: 22,7 g (0,15 mól) D-(«)-femlglicint (FLUKA purum) 300 ml vízben szuszpendálunk és 80 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján oldatba viszünk. Az átlátszó oldathoz 150 ml étert adunk és 0 és —5° közötti hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz ezen a hőmérsékleten keverés közben egy óra leforgása alatt egyidejűleg 21,8 ml 1(37,5 g, 0,20 mól) 200 ml dioxánban oldott 2-brómetoxi-karbonilkloridot és 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hoz-5 zá. A reakcióoldatot egy óra hosszat 0°-on tovább keverjük és utána 1 liter étert adunk hozzá. Rövid keverés után a rétegeket elkülönítjük. Az éteres fázist 50 ml vízzel mossuk és eldobjuk. A vizes fázist 500 ml etilacetáttal fe-10 lülrétegezzük, tömény foszforsavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk és konyhasóval telítjük. A vizes rétegeket 150—150 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd eldobjuk. A szerves kivonatokat 4 rész i(egy-egy rész 50 ml) konyhasó-15 oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban az oldószertől megszabadítjuk. A maradékot (50,9 g) melegen metilénkloridban feloldjuk és az oldathoz ciklohexánt adunk. 20 Jégszekrényben való állás közben tű alakú kristályokból álló sűrű kása konzisztenciájú termék keletkezik, amelyet hidegen leszívatunk. A színtelen csapadékot (1 : 9 tf arányú) metilénklorid-ciklohexán-eleggyel és pentánnal mossuk, majd 25 vákuumexszikkátorban súlyállandóságig szárítjuk. Ily módon 33,5 g 2-brómetoxikarbonil-D-(ec)-fenilglicmt kapunk (hozam az elméleti 74 %-a, op.: 99—100° nem korr.). A szűrletből még további 5,05 g sárgás kristályos terméket 30 kapunk, amely 83—88°-on olvad. Az anyalúgot (4,75 g sárga olaj) eldobjuk. A 2. kristályfrakcióból újbóli kristályosítás után 4,52 g színtelen anyagot kapunk, amely 96—98°-on olvad (teljes kitermelés 38,02 g, az elméleti hozam 35 84%-a). Az analizálandó termék metilénklorid/ciklohexán-elegyből történő újbóli átkristályosítás után változatlanul 99—100°-on olvad (nem 40 korr.) Hasonló körülmények között viaszszerű színtelen termék is kapható, amelynek az olvadáspontja 110—111°, különben semmiféle különbség nem észlelhető az l-es termékhez viszo-45 nyitva. 30,2 g (0,1 mól) 2-brómetoxikarbonil-D-(a)-fenilglicin 500 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához 13,2 ml (0,1 mól) abszolút trietilamint adunk és az egészet —10°-ra le-50 hűtjük. Nedvesség kizárása és alapos keverés mellett 13,5 ml {0,1 mól) klórhangyasavizobutilésztert csepegtetünk az elegyhez. A fehér színű szuszpenziót 15 percen keresztül :

—10°-on tovább keverjük. Eközben 3,2,6 g (0,12 mól) körül-55 belül 90%-os 7-aminocefalosporánsavat 400 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuiszpendált anyagot 15,8 ml (0,12 mól) trietilamin hozzáadásával oldatba visszük. Ezt az oldatot ű°-ra való lehűlés után a vegyes 60 anhidrid'hez folyatjuk. A reakcióelegyet egy óra hosszat 0—10°-on és egy további óra hosszat szobahőmérsékleten (20—25°) keverjük. A tetrahidrofuránt ezután csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 300 ml vízzel 65 hígítjuk és 200 ml etilacetáttal kirázzuk. A szer-6