164383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, heterociklusosan helyettesített nebularin-származékok előállítására

3 164383 4 rofuránban vagy dioxánban) reagáltatjuk, előnyösen tercier amin (például trietilamin) jelenlétében normál, vagy kissé magasabb hőmérsékleten. A II általános képletű kiindulóanyagként különösen azok a purinribozidok alkalmazhatók, amelyekben Rí és Z klór-, vagy brómatomot jelent, mint amelyeket például a J. Heterocyclic Cham. 1. 213. oldalán (1964), illetőleg a J. Org. Chem. 31 3262. oldalán (1966) írtak le. Jól alkalmazhatók továbbá azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben Rí hidrogénatomot vagy aminocsoportot és Z pedig klórvagy brómatomot jelent, ilyen vegyületek leírása például a Coll. Czech. Chem. Comm. 30 1880. oldalán (1965), illetőleg a J. Org. Chem. 28 945. oldalán (1963) található meg. Abban az esetben, ha a ribózcsoport hidroxilcsoportjait átmenetileg védeni akarjuk, úgy a cukorkémiában szokásos védőcsoportokat alkalmazzuk. Erre a célra az acilesoportok (előnyösen az aoetil- vagy benzoilcsoport) jöhetnek számításba, vagy ketálokat, például a 2',3'-izopropilidén-vegyületeket alkalmazunk, amelyek az utólagos kondenzációt követően savval könynyen a szabad 2',3'-dihidroxi-vegyületekké alakíthatók át, míg a védőcsoportként alkalmazott acilcsoportokat lúgosán lehet lehasítani. A találmány szerinti eljárással készült gyógyszer minden szokásos orális és parenterális módon kiszerelhető, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, cseppek, szuppozitóriumok stb. állíthatók elő. Erre a célra a hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverjük össze és. végül a kívánt formára hozzuk. Szilárd hordozóanyagként például tejcukrot, mannitot, keményítőt, talkumot, metilcellulózt, kovasavat, kalciumfoszfátot, magnéziumsztearátot és agar-agart, zselatint választunk, amelyhez, ha az kívánatos, színező és ízesítő anyagokat is adagolunk. Az injekciós oldatok folyékony hordozóanyagának sterilnek kell lennie és előnyösen ampullákba töltjük le. A farmakológiailag elviselhető savaddíciós sókat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű szabad bázist szervetlen vagy szerves savakkal semlegesítjük, pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval, hidrogénbromiddal, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, oxálsavval, almasavval, szaHcilsavval, maionsavval, vagy borostyánkősavval. Az ezután felsorolt példákkal a találmány szerinti eljárást kívánjuk közelebbről ismertetni : 1. példa: 6-Piperidino-nebularin előállítása 21,0 g triacetil-6-klór-9-i(^-D-ribofuranozil)-purint, 5,1 g piperidint és 10 ml trietilamint melegítünk 200 ml izopropilalkoholban 3 órán át, visszafolyató hűtő alatt. Végül az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformba vesszük fel és a kloroformos fázist vízzel mossuk. Nátriumszulfát feletti szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A szirupos maradékot 5 50 ml metilalkoholban feloldjuk és miután 10 ml egyszer normál nátriummetilátot adtunk hozzá, 10 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a kiváló csapadékot leszívatjuk és kb. 100 ml metilalkoholból átkristá-10 lyosítjuk. összesen 13,3 g (az elméletinek mintegy 79%-a) 6-piperidino-nebularint kaptunk, olvadáspontja 177—178 C°. 2. példa: 15 6^(2-Metilpiperidino)-nebularin előállítása 8,2 g triacetil-6-klór-9-(y(J-D-ribofuranozil-purint, 3^0 g 2-metilpiperidint és 4,5 ml trietil-20 amint hevítünk 100 ml izopropilalkoholban 6 órán át visszafolyató hűtő alatt. Ezután ledesztilláljuk az oldószert vákuumban és a maradékot kloroformba vesszük fel. A kloroform oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 25 maradékot 25 ml metilalkoholban feloldjuk és az oldatot, miután 2 ml 1 n nátriummetilátot adagoltunk belé, 5 percen át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Végül ledesztilláljuk a metilalkoholt, és a maradékot vízzel elegyítjük. A hűtőszekrényben állni hagyott oldatból leváló kristályokat leszívatjuk és 25—25 ml metilalkohol-ecetészter elegyből átkristályosítjuk. így 3,8 g (az elméletinek 54%-a) 6-(2Hmetilpiperidino)-nebularint kaptunk, amelynek olvadás-35 pontja 155—157 C°. 3. példa: 6^(2,6-Dimetilpiperidino)-nebularin előállítása 40 2,86 g 6-klór-9-(i/?-D-ribofuranozil)-purin és 50 ml 2,6-dimetilpiperidin elegyét 3 órán át 100 C°-on melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot vízbe és ecetészterbe vesz-45 szűk fel. Az eoetészteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 ml ecetészter és 10 ml metilalkohol elegyéből aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Összesen 2,4 g (az elméletinek 66%-a) 6-l(2,6-dimetilpiperidino)-nebula-50 rint kaptunk, amelynek olvadáspontja 146— 148 C°. 4. példa: 55 2^Aminoj6^(3-metilpiperidino)-nebularin előállítása iß g triacetü-2-annno-6-Mór-9-i(/^D-ribofuranozil)-purint, 1,5 g 3-metilpiperidint és 2,8 ml 60 trietilamint 50 ml benzolban mintegy 6 órán át melegítünk vízfürdőn. Ezután a benzolfázist vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot ammóniával telített metilalkoholba vesszük fel és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten 65 hagyjuk. Ezután ismét bepároljuk vákuumban 2