164363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikolinsav-származékok előállítására
164363 3 4 nyös oldószer a víztartalmú vagy vízmentes aceton, vagy valamely 1—4 szénatomszámú alkohol. A reakciót 0 C° körüli hőmérsékleten rövid idő alatt lejátszódik. Ha a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, az I általános képletű ditiokarbaminsav-származékot igen jó termeléssel nyerjük. Ezt-a vegyületet elkülönítve vagy elkülönítés nélkül savas vagy alkalikus oldatban hidrolizáljuk, úgy, hogy a hidrolízis csak a 2-helyzetű észtercsoportra terjedjen ki, s ezáltal az I általános képletű vegyületeket nyerjük. A találmány szerinti új vegyületek értékes biológiai tulajdonságokkal 'rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadása befolyásolja a szövetek katecholamin tartalmát. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hatékonyan alkalmazhatók olyan betegségek ellen, amelyeket a szövetek magas katecholamin tartalma vált ki, így pl. a keringési rendszer betegségei ellen, a magas vérnyomást is beleértve, az idegrendszer olyan betegségei ellen, mint a parkinsonizmus vagy a mániákusdepressziós pszichózis. Az agy katecholamin tartalmának szintjében okozott változások kihatnak az ACTH hipofízisből való felszabadulására és ennek megfelelően a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a belső szekréció normálistól eltérő működéséből adódó betegségek ellen — mint pl. a növekedés visszamaradása — is alkalmazhatók. A jelen találmány szerinti vegyületeket Wistar-fajtából származó egérnek adagolva csökken az agy, a szív, a mellékvese és a hasonló szervek szöveteinek katechoilamin tartalma. így pl. az I általános képlet szerinti vegyületek azon változata, amelyben R1 és R 2 metilcsoport, 50 mg/kg mennyiségben patkányoknál alkalmazva a kontroll csoporthoz képest a következő hatást fejti ki: A szövetek A szövetek noradrenalin dop amin tartalma tartalma (mikro g/g (mikro g/g szövet) szövet) Agy Szív Mellékvese 25% csökkenés 20:% csökkenés 30% csökkenés 20% növekedés 10i% növekedés 25% növekedés A találmány szerinti eljárás kivitelezését a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa: , 5--(Klórmetil)^pikolinsav-etilészter: 1,0 g 5--(hidroximetil)^p.ikolinsav-etilésztert 5 ml tionilkloriddal 1 órán át melegítünk. A tionilkloridot ledesztilláljuk, az elegyhez vizet adunk, s nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Kloroformmal extraháljuk az elegyet, a kloroformot iedesztilláljuk, s 1,0 g 5j (klórmetil)-pikolinsav-etílésztert nyerünk * (termelés 91%). A termék forrpontja 1 Hgmm nyomáson 117 C°. Sósavas sóját képezzük, s ezt metanol-etilacetát elegyből átkristályosítva 149—150 C°-on olvadó tűkristályokat kapunk. Összegképlet: C9H10CINO2• HCl. Az elemi analízis adatai: H N" Cl 10 Számított érték: Mért érték: 45 55 60 45,79%, 4,70%, 5,93% 30,03% 45,54% 4,61% 5,93,% 30,15% 15 20 25 30 A pikolinsav ditiokarbamát származéka: 1,2 g nátriumj N,N-dimetil-ditiokarbamátot 10 ml 2 : : 10 arányú víz : aceton elegyben oldunk; s az oldatot 0—5 C°-ra hűtjük. 1,5 g S^klórmetil^pikolinsav-etilésztert 5 ml acetonban oldunk, az oldatot cseppenként az előzők szerint készített oldathoz adjuk, 40 percnyi 0—5 C°-on való kevertetés után az elegyet vízzel hígítjuk. A III általános képlet szerinti azon vegyület hidrátját nyerjük, amely általános képletben ez esetben R — etilcsoport, R1 és R2 = metilcso'port. Vizes etanolból átkristályosítva 1,8 g 52—-53 C°-on olvadó hidrátot nyerünk. Összegképlet C12H16N2O2S2 • H2O. Az elemi analízis adatai;: H N Számított érték: Mért érték: 47,680/0 6,€0% 9,27% 21,17% 48,27% 5,57% 9,38% 21,16% A hidrátvíz vákuumban történő eltávolításá-35 val a hidrátvízmentes vegyületet olaj formában nyerhetjük. Az előbbi hidráiból 1,42 g-ot 24 ml normál nátriumhidroxid-oldatban szuszpendálunk és szobahőfokon 2 óráig kevertetünk. A termék 40 hidrolizál és oldódik. Sósav-oldattal semlegesítjük az oldatot, a csapadékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 1,1 g I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet kapunk, amely képletben R1 és R 2 = metilcsoport. A termelés 92%, a tennék olvadáspontja 136—138 C°. Összegképlete: CioH12 N20 2 S 2 , elemi analízise: H N 50 Számított érték: 46,88% 4,72% 10,93% 24,98% Mért érték: 46,98% 4,70% 10,92% 24,82% 65 2. példa: 1,0 g nátrium-N,NHpentametilén-ditiokarbamátot 10 ml 2 : 10 arányú víz : aceton elegyben oldunk, majd az oldatot 0—5 C° közé hűtjük. 1,0 g 5-(klórmetil)^pikolin,sav-etilésztert 4 ml acetonban oldunk és az előző oldathoz cseppenként hozzáadjuk. A reakcióelegyet 0—5 C° közötti hőmérsékleten 40, percig kevertetjük, majd hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatból a kloroformot ledesztilláljuk, s olajos formában, 1,6 g színtelen terméket nyerünk, 2
