164355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,6-trisz-(helyettesített-amino)-s-triazinok előállítására
164355 11 12 A fertőzött, de a vizsgált készítménnyel nem kezelt kontroll: 100/100 egér elpusztult 19 napos átlagos túlélési idő után. A találmány szerint előállított 2,4,6-trisz-(alkilamino)-s-triazinok és nem toxikus savaddíciós sói igen értékesnek bizonyultak Mycobacterium tuberculosis fertőzések kezelésére melegvérű állatoknál, ha 1 kg testsúlyra számítva naponként 5 mg—200 mg dózist használunk. Az előnyös dózistartomány optimális eredmények elérésére perorális adagolásnál 1 kg „ testsúlyra és naponta kb. 10 mg—100 mg. Olyan dózisegységeket használunk, hogy egy kb. 70 kg-os testsúlyú páciens perorálisan 24 órás időtartam alatt 0,5—10,0 g hatóanyagot kapjon. A 'hatóanyag dózisegységei más inert vagy gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak tabletta, pirula vagy granulátum alakjában, esetleg különböző kötőanyagok, töltőanyagok vagy szilárd hígítószerek kíséretében. Ilyen célra alkalmas anyagok pl. a keményítő, mint a tengeri keményítő vagy a cukor, mint a laktóz vagy szacharóz. A gyógyászati készítmények egyéb orvosi szempontból hatásos anyagokat, pl. p-aminoszalicilsavat is tartalmazhatnak. Ha dózisegységként kapszulát használunk, akkor a kapszula a fenti típusú anyagokon kívül folyékony vivőanyagként valamely zsíros olajat is tartalmazhat. A dózisegységek különböző ízesítő anyagok, pl. gaultéria olajat és kötőanyagot, mint dikalciumfoszfátot is magukban foglalhatnak. A dózisegységek pl. pirulák vagy kapszulák bevonatként vagy fizikai megjelenési formájuk módosítására egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, pl. sellakkal, cukorral vagy mindkettővel lehetnek bevonva. A gyógyászati készítmények előállításánál olyan anyagokat használunk, amelyek gyógyászati szempontból tiszták és nem toxikusak. A következő példák a találmány szerint előállítható jellegzetes 2,4,6-trisz-(alkila:mino)-s-triazinok készítésmódját szemléltetik: 1. példa: 6-(2,5-dimetil-l-pirirolidino)-2,4-bisz-(2,4,4-trimetil-2-pentílamino)-s-triazin előállítása 7,4 g <0,02 mól) 6-klór-2,4-bisz-(2,4,4-trimetil-2-pe:ntilamino)-s-triazin, 4,15 g {0,042 mól) 2,5--dimetilpirrolidin és 150 ml xilol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hoszszat forraljuk. A reakció végén a xilolt 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és gumiszerű anyaggá bepároljuk. A gumiszerű maradékot vízzel, majd metanollal eldörzsöljük, az így kapott 6,6 g (hozam 75%-a az elméletinek) fehér por alakú termék olvadáspontja 89—91 C°. Metanolos átkristályosítás után 4,9 g tiszta termékhez jutunk, ennek olvadáspontja 92—94 C°. 2. példa: 6-(2,6-dimetil-l-piperidino)n2,4-'biszH(2,4,4-trimetil-2-pentilamino)-s-triazin előállítása 7,4 g (0,02 mól) 6-klór-2,4-bisz-(2,4,4-trimetil-2-pentilamino)-s-triazin, 9,5 g (0,084 mól) 2,6--dimetilpiperidin és 30 ml xilol keverékét Parrféle bombacsőben helyezzük és 24 óra hosszat 5 200 C°-on 'melegítjük. A reakció befejezése után a keveréket lehűtjük és további 5 g 2,6-dimetilpiperidint és 20 ml xilolt adunk hozzá, majd a keveréket további 24 óra hosszat 180 C°-on melegítjük. A második reakcióművelet végén 10 további xilolt adagolunk és az egyesített xilolos oldatokat vízzel mossuk és szárítjuk. A xilolos fázist bepároljuk, a kapott nyers termék súlya 5.3 g. A termék olvadáspontja 118—121 C°. (Hozam 30%-a az elméletinek). 3,0 g monoklór-15 triazintól mentes terméket a nyers termék heptánnal végzett frakcionált kristályosításával kapunk. Az analitikailag tiszta termék heptánbói többszörös átkristályosítással állíthatók elő, olvadáspontja 122—126 C°. 20 3. példa: 4,6-bisz-(2,5-dimetil-l-pirrolid;ino)-2-^(2,4,4-trimetil-2-pentilamino)-s-triazin előállítása 25 5,54 g (0,03 mól) cianurkloridot 50 ml xilolban feloldunk és az oldatot jégfürdővel való hűtés közben 100 ml olyan xilolhoz adjuk, amely 5.04 ml (0,3 mól) 2,4,4-trimetil^2-pentilamint és 30 5,16 ml (0,03 mól) diizopropiletilamint tartalmaz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és 16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 12,9 g (0,13 mól) 2,5-dimetilpirrolidin 100 ml xilolban 35 készített oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött xilolt vízzel extraháljuk, a vizet pedig etilacetáttal kivonatoljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és 40 kemény üvegszerű anyaggá bepároljuk. A terméket etilaoetát-heptán oldószer elegyből tisztíthatjuk és szárazjéggel hűtve kristályosíthatjuk. Az üvegszerű anyagot elporítjuk és 48 óra hosszat vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A 45 termék súlya 4,2 g (33%-a az elméletinek), olvadáspontja 53—60 C°. 4. példa: 50 a ) 2^(2,2,6,6-tetrametil-l-piperidmo)-4,6-bisz-(2,4,4-trÍ!metil-2-pentilamino)-s-triazin előállítása 4,34 g (0,015 mól) 2,4-diklór-6-i(2,2,6,6-tetra-55 metil-piperidino)-s-triazin és 15,1 ml (0,09 mól) 2,4,4-trimetil-2-pentilamin keveréket Parr-féle bombacsőben 22 óra 'hosszat 180 C0 -on melegíttünk. A bombacső tartalmát etilacetátban feloldjuk az etilacetátos fázist vízzel mossuk, majd 60 szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 3,65 kg nyers termék olvadáspontja 105—110 C°. Etanolból végzett többszöri átkristályosítással 2,1 g analitikailag tiszta '(22%-a az elméletinek) cím szarinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadás-65 pontja 110—112 C°. 6
