164348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-S-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin származékok előállítására (trankvilláns és izomrelaxáns hatás)

9 164348 10 mellett 1-helyettesített 5-fenil-s-triazolo[4,3-a]kinolin-4(5H)-on is képződik. Ruténium-dioxid és nátrium-perjodát alkalmazása esetén az oxidációt 0C° és 30 C° közötti hőmérsékleten, 2-24 órai reakcióidő alatt folytatjuk le. A nátrium-perjodá- 5 tot 5-100-szoros feleslegben alkalmazzuk a ruténium-dioxid súlyszerinti mennyiségére számítva. Oldószerként pl.. víz és aceton elegyei alkalmazhatók. A reakcióelegyet azután leszűrjük, vagy előbb betöményítjük és azután szűrjük, a tiszta 10 terméket a szokásos elkülönítési és tisztítási műveletek, mint kromatografálás, átkristályosítás, extrahálás vagy az említettek kombinációi útján nyerjük ki. A reakció befejezhető olymódon is, hogy a 15 reakcióelegyhez nátriumjodidot és nátriumtioszulfátot adunk. A reakció befejezésének ez a módja különösen olyan esetekben célszerű, amikor valamely szerves reagenst alkalmazunk oxidálószerként. Ha ózonnal oxidálunk, akkor 0—30 C° 20 hőmérsékleten dolgozhatunk a reakcióidő 12-24 óra, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, mint például metanol, etanol, diklórmetán, kloroform vagy ezek kombinációi jelenlétében. 25 A fenti módon kapott (V) általános képletű vegyületet azután formaldehiddel, valamely oldószerben történő melegítés útján alakítjuk át a megfelelő (VI) általános képletű 2-[3-(íridroximetil)- 5-helyettesített-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenon- 30 ná. E reakcióhoz vizes formaldehidoldatot alkalmazhatunk és a reakciót lezárt csőben, 100-150 C° hőmérsékleten, 3-18 óra alatt folytatjuk le. Az eljárás egyik előnyös kiviteli, módja esetében paraformaldehidet alkalmazunk valamely, 35 a reakció szempontjából közömbös, 100—140 C° forráspontú oldószer, mint például toluol, xilol vagy izooktán jelenlétében. Ilyen hőmérsékleten a reakció lefolytatására 3—18 óra elegendő. A kapott (VI) általános képletű terméket a szokásos 40 módszerekkel, mint például kromatografálással, extrakcióval, átkristályosítással stb. különíthetjük el a reakcióelegyből és tisztíthatjuk tovább. A fenti módon kapott (VI) általános képletű közbenső terméket olymódon alakítjuk át vala- 45 mely (VII) általános képletű 2-[3-(halogénmetil)-5--helyettesített-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenonná, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatát valamely halogénezőszerrel, mint például foszfortriklriddal, foszforoxikloriddal, foszfortribromiddal, 50 foszfortrijodiddal, tionilkloriddal vagy tionilbromiddal kezeljük. E reakcióhoz a reakció szempontjából közömbös oldószerként pl. benzol, toluol, diklórmetán, kloroform, széntetraklorid és hasonlók használhatók. Ha halogénezőszerként 55 tionilkloridot alkalmazunk, akkor a reakciót 50-80 C° hőmérsékleten folytatjuk le, míg foszforhalogenidek klórozott szénhidrogének alkalmazása esetén 0 C° és 25 C° közötti hőmérsékletek előnyösek. 60 A (VII) általános képletnek megfelelő jodid előállítható a (VII) általános képletű kloridból is cserebomlási reakció útján, nátriumjodiddal, acetonban, 25-55 C° hőmérsékleten 2-8 óra hosszat történő reagáltatás útján. A reakció befejeztével a 65 kapott (VII) általános képletű reakcióterméket szintén a szokásos módszerek, mint például kromatografálás, extrahálás, átkristályosítás és hasonlók alkalmazásával különítjük el és tisztítjuk. A kapott (VII) általános képletű vegyületnek a (VIII) általános képletű l-helyettesített-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint szolgáltató gyűrűzárási reakcióját ammónia valamely nem-vizes oldószerrel készített oldatával való kezelés útján folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakja esetében oldószerként tetrahidrofurán, metanol, etanol, diklórmetán, éter vagy hasonlók alkalmazhatók, alkalmazhatunk azonban oldószerként vízmentes ammóniát egymagában is, forráspontjának (—33 C°) megfelelő hőmérsékleten. Az eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében oldószert alkalmazunk, 0—30 C° hőmérsékleten dolgozunk, 18—72 órai reakcióidő alatt. A kapott terméket a reakció befejeztével a szokásos módszerekkel különítjük el és tisztítjuk, pl. extrakció kromatografálás, átkristályosítás és hasonlók alkal mázasával. A (VIII) általános képletű vegyületet azután valamely erős bázis, mint például nátriumhidrid jelenlétében, 90—170 C° hőmérsékleten, valamely rövidszénláncú dialkilkarbonáttal való kezelés útján alakítjuk át a megfelelő (IX) általános képletű 4-karbonsav-alkilészterré. Ebből a termékből valamely alkilhalogemddel, alkálifémhidrid vagy alkálifém-alkoxid jelenlétében lefolytatott alkilezés útján kapjuk a (X) általános képletű 4-alkil-származékot, amely azután erős bázissal történő elszappanosítás, majd savval történő semlegesítés útján adja a megfelelő (I) általános képletű 4-alkil-származékot, amely Rj helyén alkilcsoportot tartalmaz. A kívánt (I) általános képletű terméket még a következő módon is előállíthatjuk: 1. a (IX) általános képletű vegyületet erős bázissal, pl. n kálium- vagy nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáljuk, majd a kapott sót semlegesítjük, 2. az (Va) általános képletű vegyületet ezüstoxiddal a megfelelő (V) általános képletű vegyületté alakítjuk és ezt a fent leírt módon reagáltatjuk tovább, 3. az (Va) általános képletű vegyületet 25—78 C° körüli hőmérsékleten hidroxilaminnal reagáltatjuk 2—10 óra hosszat, majd az így kapott (Via) általános képletű 4-(2-benzoilfenil)-5--helyettesített-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehid-oximot katalitikusan hidrogénezzük (pl. platina-katalizátor jelenlétében) és így a (Vila) általános képletű 1-helyettesített-5,6-dihidro-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapjuk, ezt mangándioxiddal vagy előnyösen azodikarbonsav-dimetilészterrel, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban, 25—100 C° hőmérsékleten, 1—5 órai reakcióidővel oxidáljuk a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületté, amelyet azután a fentebb leírt módon dolgozhatunk fel tovább. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint az eljárás során felhasználásra 5