164342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-alfa-szulfo-alfa-szubsztituált-acetilamino-3-szubsztituált-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
13 164342 14 Minimális gátlási koneentráció: Staphylococcus aureus 2 mcg/ml Bacillus stubtilis 5 mcg/ml Sarcina lutea 5 mcg/ml Pseudomonas aeruginosa 5 mcg/ml 17. példa: 595 mg 7-a-(szulfo-fenilacetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót, 1,75 g káliumrodanidot és 759 mg 2-merkaptopiridinium-metojodidot 3 ml vízzel elkeverünk. A kapott elegy pH értékét 6-7-re beállítjuk, majd 50 C°-on 9 órán át keverjük. Ezután az elegyet nberlite XAD—2 gyanátval töltött oszlopot használva kromatográfiásan megtisztítjuk és így 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-3-(l'Tmetil-piridin-2'-il-tio)-metil-3-cefem- 4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum &!£ (cm-1 ): 1780 (0-laktám), 1670 (-CONH-), 1610 _(-C02 ~), 1560, 1390, 1330, 1190, 1040, (-S03 ). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 2,85 (3H, S, CHs-tf), 3,47 (2H, széles S, IX általános képlet), 3,84 (2H, S, XXII általános képlet), 5,20 (IH, Dublett, J=6cps, C6-H), 5,3-5,6 (2H, VII általános képlet), 5,85 (IH, dublett, J=6cps, C7-H), 7,5-8,9 (4H, multiple«, piridin). Minimális gátlási koncentráció: Staphylococcus aureus -2 mcg/ml 18. példa: 659 mg 7-(a-szulfo-acetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót, 760 mg 4-merkaptopiridinium-metojodidot és 1,75 g káliumrodanidot oldunk 2 ml vízben. A kapott elegy pH értékét 6—7-re beállítjuk, majd 60 C°-on tartjuk 7 órán át. Ezután az elegyet Amberlite XAD-2 gyantával töltött oszlopot használva kromatográfiásan megtisztítjuk és így 7-(a-szulfo-acetamido)-3-(r-metilpiridin-4'-il-tio)-metil-cef-3-em-4- karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum j&|£ (cm-1 ): 1775 (0-laktám), 1680 (-CONH-), 1640 (-C02 ~), 1510, 1330, 1225, 1190, 1110, 1040 (-SOÄ 810. Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 2,70 (3H, S, = tf CH3 ), 3,4-3,8 (2H, IX általános képlet), 3,94 (2H, XXII általános képlet), 4,9 (2H, VII általános képlet), 5,2 (IH, C6-H), 5,7 (IH, C7 -H), 7,2-7,4 (2H, XXIII általános képlet), 8,4-8,5 (2H, XXIV általános képlet). 19. példa: a) 1,84 g (0,0069 mól) 7-amino-cefalosporánsavat szuszpendálunk 25 ml vízben keverés és jeges hűtés mellett. A kapott szuszpenzióhoz cseppenként 6,8 ml In nátriumhidroxid oldatot adunk a 7-amino-cefalosporánsav tökéletes feloldására. Ezután külön 1,5 g (0,0068 mól) a-szulfo-3-tiofén-ecetsavat szuszpendálunk 10 ml éterben, cseppenként 5,5 ml tionilkloridot adunk a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 3 csepp dimetil-formamiddal együtt majd a kapott oldatot 5 órán át keverjük. Az így kapott oldatot 5 elegyítjük a 7-amino-cefalosporánsav oldatával, a kapott elegyet 30 percen át keverjük. Ezután a vizes fázist elkülönítjük, pH értéket nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatával 6,5-re beállítjuk és liofilizáljuk. így 3,6 g nyers kristályt 10 kapunk, a kristályokat Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopot ihasználva kromatográfiásan megtisztítjuk. így végül 1,6 g 7-(a-szulfo-3'-tiofénacetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót kapunk. Termelési hányad: 42%. 15 Infravörös spektrum KBr (cm -1 ): 1750 (|3-laktám), -OCOCH3), 1677 (-CONH-), 1605 (-COONa-), 1225 (-S03 Na, -OCOCH 3 ), 1043 (S03 Na). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 2,13 20 (3H, S, -OCOCH3 ), 3,54 (2H, széles IX általános képlet), 5,10 (IH, dublett, J=4,7 cps, X általános képlet), 5,24 (IH, S, -CH=), 5,70 (IH, dublett, J=4,7 cps, XXV általános képlet), 7,38-7,67 (3H, multiple«, XXVI általános képlet). 25 b) 600 mg (4X10-3 mól) 2,5-dimerkapto-1,3,4--tiadiazolt, 260 mg (0,5X10-3 mól) 7-(a-szulfo-3--tiofén-acetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót és 194 mg (2X10-3 mól) káliumrodanidot 1,5 ml vízben oldunk. A kapott elegyet 60 C°-on 8 órán 30 át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopot használva kromatográfiásan megtisztítjuk és így N-(7-a-szulfo-3-tiofénacetamido)-cef-3-em-3-(5"-merkapto-1 ',3',4'- tiadiazol-2"-il-tio)-metil-4-karbonsav-nát-35 riumsót kapunk. Infravörös spektrum £§£ (cm-1 ): 1755 (jS-laktám), 1660 (-CONH-), 1605 (-COONa), 1040 (-S03 Na). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 3,5 40 (2H, IX általános képlet), 5,2 (IH, X általános képlet), 5,2 (IH, S, XXVII általános képlet), 5,65 (IH, XI általános képlet), J,4-7,6 (3H, tiofén). 45 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű vegyületek —ahol 50 R1 hidrogénatomot vagy 1-10 szénatomot tartalmazó egyenesláncú alkil-, tolil-, naftil-, fenil-, halogénatommal szubsztituált fenü- vagy tienil-csoportot jelent, míg R2 jelentése adott esetben egy vagy két nitro-, 55 amino-, 1—2 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, acetamino- vagy tio-csopórttal vagy halogénatommal szubsztituált, 1—4 heteroatomot, azaz nitrogén-, oxigén- és kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú monociklusos vagy 60 kondenzált ciklusos csoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet 65 — ahol R1 jelentése a fenti — vagy annak 7
